“减肥神药”减少心衰症状？诺和诺德礼来心血管病领域继续竞争

·司美格鲁肽（商品名：Wegovy）的3期STEP HFpEF试验显示，与安慰剂相比，每周注射一次Wegovy（2.4mg）可显著减少射血分数保留型心衰（HFpEF）、肥胖成人患者的心力衰竭相关症状和身体限制，并改善运动功能，同时减轻体重。

·礼来的Lp（a）抑制剂LY3473329已在一项人体1期研究中进行了评估，目前正处于2期临床开发阶段。

8月25日-28日，2023年世界心脏病学会（ESC）年会在荷兰阿姆斯特丹举行，在这场以攻克心血管疾病为焦点的大会上，因减重奇效而成为明星的司美格鲁肽再次站到舞台中央。

在降糖和减重领域有“后来居上”之势的跨国药企礼来（LLY.US），也欲在心血管领域分一杯羹，携目前唯一一款口服剂型的脂蛋白（a）[Lp（a）]抑制剂LY3473329亮相。

司美格鲁肽针剂。

司美格鲁肽在心血管领域“再显神通”

8月25日，跨国药企诺和诺德（NVO.US）在会上公布了司美格鲁肽（商品名：Wegovy）的3期STEP HFpEF试验结果，其显示，与安慰剂相比，每周注射一次Wegovy（2.4mg）可显著减少射血分数保留型心衰（HFpEF）肥胖成人患者的心力衰竭相关症状和身体限制，并改善运动功能，同时减轻体重。

与研究开始时相比，Wegovy组患者在6分钟内能够多走21米，安慰剂组的这一数字为1.2米；研究过程中，Wegovy组有1名患者因心力衰竭而住院或紧急就诊，安慰剂组有12人；整个研究中，Wegovy组患者在评估心力衰竭症状的问卷调查中，评分有明显改善，几乎是安慰剂组的两倍。该研究的结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

射血分数保留型心衰（HFpEF）占所有心衰病例的一半左右，并伴有高负担症状和影响日常生活的身体限制，包括疲劳、呼吸短促、运动能力下降和四肢肿胀等。80%的HFpEF患者伴有超重或肥胖。

中美洲心脏研究所首席研究员Mikhail Kosiborod认为，此次临床研究结果可能是“改变这一弱势患者群体未来临床管理的重要证据”，同时也“预示着心脏病专家处理肥胖患者HFpEF的方式可能会发生根本性转变”。

司美格鲁肽属 GLP-1 受体激动剂。GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同时能延缓胃排空从而抑制食欲。

司美格鲁肽注射液目前有2款产品，一款为Wegovy（每周一次，每次2.4mg），其超重或肥胖适应症于2021年4月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并于同年获欧盟批准。另一款为更低剂量的“降糖针”Ozempic（每周 1 次，每次 0.25mg、0.5mg 或 1mg），于2021年4月在中国获批进口上市，商品名为“诺和泰”。

司美格鲁肽在心血管领域已经不是“首秀”。8月8日，诺和诺德在其官网公布了Wegovy的SELECT心血管试验的主要结果，这项Ⅲ期临床试验评估了在长达5年的时间里，该药作为标准护理的辅助手段，预防主要不良心血管事件（MACE）的效果。

该试验招募了17604名年龄45岁及以上，患有超重或肥胖，合并心血管疾病，而无糖尿病史的成年人，对他们进行了长达5年的随访，试验结果表明，与安慰剂相比，接受司美格鲁肽治疗的患者主要不良心血管事件的发生风险降低了20%。

诺和诺德公告称，其预计今年（2023年）将利用SELECT试验结果在美国和欧盟申请Wegovy的标签适应症扩展。据行业媒体Endpoints News报道，诺和诺德心血管和阿尔茨海默病副总裁Florian Baeres表示，届时将把STEP HFpEF试验的数据一并发送给监管机构。

礼来押注脂蛋白(a)

诺和诺德在降糖和减重领域的劲敌——创下当前减重纪录的跨国药企礼来也未缺席2023世界心脏病学会年会。8月28日下午，礼来携口服脂蛋白（a）[Lp（a）]抑制剂LY3473329亮相，这是目前唯一一款口服剂型的Lp（a）抑制剂。

Lp（a）是由低密度脂蛋白（LDL）颗粒和载脂蛋白（a）[apo（a）]组成的脂蛋白颗粒。apo（a）蛋白由LPA基因编码，该基因通过进化基因复制事件从纤溶酶原基因产生。既往的研究表明，Lp（a）是引发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、缺血性卒中、主动脉瓣狭窄的独立危险因素，且Lp（a）具有的致ASCVD作用由apo(a)介导。

近年来，Lp（a）引发临床越来越多的关注，近日发表的《中国血脂管理指南（2023年）》建议将高Lp（a）作为ASCVD高危患者的管理指标。医学上将高Lp（a）定义为血浆中Lp（a）水平>125 nmol/L（或约50 mg/dL），它影响着世界上约20%的人口。

礼来在会上报道了LY3473329的发现和临床前表征。其发布于大会官网的摘要显示，给予人类Lp（a）转基因小鼠和食蟹猴的口服剂量LY3473329引起血浆Lp（a）的剂量依赖性降低。在食蟹猴和大鼠中，LY3473329显著降低纤溶酶原活性水平而没有不良反应。鉴于其对人纤溶酶原的选择性，LY3473329有望在不影响人纤溶酶原的情况下降低人体内的Lp（a）。LY3473329已在一项人体1期研究中进行了评估，目前正处于2期临床开发阶段。

此前的3月10日，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，LY3473329片已获得临床试验默示许可，拟开发用于确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病伴Lp(a)升高的患者中，以降低主要不良心血管事件的风险。这也是中国首个申报临床的Lp（a）抑制剂。

值得一提的是，礼来在2023年6月15日与Verve Therapeutics达成合作协议，共同开发Verve的Lp（a）靶向体内基因编辑疗法，进一步完善Lp（a）靶点的布局。根据合作协议，礼来支付6000万美元预付款，4.65亿美元里程碑金额以及一定比例的销售分成。

本次ESC大会上，多项研究进一步证实了Lp（a）与心血管疾病之间的关系，奥地利因斯布鲁克医科大学的Florian Kronenbera教授专门作了“为什么要检测Lp（a）以及如何干预？”的口头专题报告，呼吁临床重视对Lp（a）的检测。由此看来，礼来押注的Lp（a）抑制剂或许是一条前景广阔的赛道。

目前，虽然大部分降脂药物可以为患者带来显著的心血管益处，但是对于降低Lp（a）水平效果不大。例如，既往有研究显示，他汀类药物有可能升高Lp（a）在血清中的水平，PCSK9 抑制剂、血浆置换（脂蛋白置换）等方法虽然可以一定程度上降低血浆Lp（a）水平，但仍受限于临床不良事件，花费/效益比等因素。