追问｜“减肥神药”能治慢性肾病？适应证未跳出糖尿病范畴

·“GLP-1 RA是尚未达到血糖目标的患者的极好补充，或作为无法耐受二甲双胍和/或SGLT2 i的患者的替代药物。”

·“这个适应证仍然在糖尿病范畴。糖尿病患者有更高肾病风险，慢性肾病是糖尿病主要并发症。此次试验结果可以看作GLP-1类药物在糖尿病领域进一步确立关键药物的地位。”

诺和诺德宣布提前终止FLOW研究，认为中期分析的结果已满足预先设定的特定疗效标准。

当地时间10月10日，丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）宣布，将根据中期分析结果提前终止司美格鲁肽（海外商品名：Ozempic，中国商品名：诺和泰）的肾脏结局试验——FLOW研究。

据诺和诺德新闻稿，FLOW研究是针对2型糖尿病合并慢性肾病（CKD）患者，旨在评估司美格鲁肽1.0 mg注射剂对比安慰剂，防止肾损害进展和肾脏疾病风险的肾脏结局以及心血管死亡结局。此次试验提前终止的决定基于独立的数据监督委员会（DMC）的建议，其结论认为中期分析的结果已满足预先设定的特定疗效标准。

据悉，FLOW研究于2019年启动，招募了3534名患者，在28个国家和地区的400多个研究中心开展了研究。目前试验结果对诺和诺德仍是盲态，诺和诺德将保持盲态至试验结束。诺和诺德称，期待FLOW试验结果可于2024年上半年公布。

司美格鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德开发的降糖药Ozempic（2017年在美国批准上市）和减重药Wegovy（2021年在美国批准上市）的主要活性成分，属 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）。GLP-1 是一种肠促胰素，以“葡萄糖浓度依赖”的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同时还能延缓胃排空，从而抑制食欲。

今年以来，因在减重方面的显著效果，司美格鲁肽的市场热度持续攀升。近日，全球最大的金融服务机构之一摩根大通提高了对GLP-1RA的市场预期，其预计到2030年，GLP-1RA药物销售额将超过1000亿美元。同时，司美格鲁肽还在其他多种疾病领域展现出潜力。

药企从业者、美国阿拉巴马大学遗传学博士周叶斌向澎湃科技表示：“这个适应证仍然在糖尿病范畴。糖尿病患者有更高肾病风险，慢性肾病是糖尿病主要并发症。此次试验结果可以看作GLP-1类药物在糖尿病领域进一步确立关键药物的地位。”

临床极好的补充

据诺和诺德公告，FLOW研究的复合主要终点包括五项内容：2型糖尿病合并慢性肾病患者持续的eGFR1自基线降低≥50%（基于CKD-EPI2公式），持续的eGFR1（CKD-EPI2）< 15 mL/min/1.73 m2，起始慢性肾脏替代治疗（透析或肾移植），因肾病死亡或因心血管疾病死亡。关键的次要终点包括eGFR1（CKD-EPI2）年度变化率，主要心血管不良事件（非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡）及全因死亡。试验方案规定了在主要终点事件出现次数达到预先设定标准时可进行中期分析。

FLOW研究的目的是通过复合主要终点以明确：延缓CKD进展，降低肾脏及心血管死亡风险。

复旦大学附属华山医院肾病科副主任医师游怀舟告诉澎湃科技：“目前已有多项RCT（随机对照试验）研究评价了GLP-1 RA对具有临床意义的心血管结局的获益，在这些研究中，证明了GLP-1 RA对心血管事件，特别是动脉粥样硬化性心脏病等获益。在这些研究中，肾脏终点事件是作为预定义的次要终点或探索性终点进行研究，也发现了广泛的肾脏复合结局获益的证据，主要由尿白蛋白排泄减少驱动。”

“既往研究中，将肾脏的硬终点【与基线相比，估算的肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥50%；eGFR下降至<15 mL/min/1.73 m2；开始慢性肾脏替代治疗】作为终点事件的研究较少，更没有把肾脏终点作为主要终点的研究。而FLOW研究入选的是2型糖尿病伴CKD的患者，且正是以肾脏终点作为主要终点事件。”游怀舟说。

据游怀舟介绍，因已确定的心血管获益和潜在肾脏获益，2020年底更新的糖尿病合并CKD的KDIGO指南中，推荐（证据等级1B）对于2型糖尿病和CKD患者，优先将二甲双胍和SGLT2i（钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，新型口服降糖药，目前在中国上市的SGLT2i 有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净）作为合格患者的初始降糖药物。对于无法服用或耐受这些药物的患者，或者如果需要额外的血糖管理，推荐优先考虑GLP-1 RA而不是其他降糖药物。“GLP-1 RA是尚未达到血糖目标的患者的极好补充，或作为无法耐受二甲双胍和/或SGLT2i的患者的替代药物。”她说。

“虽然为了保持试验的完整性，预计将在2024年上半年才公布FLOW的结果，我们推测获得了对肾脏硬终点的获益。期待结果的公布，也期待更多以肾脏终点评价为主要终点的研究，和在CKD人群中2型糖尿病患者的心血管结局和GLP-1 RA肾脏获益的临床证据，长期（大于5年）随访和进一步收集真实世界的数据，以验证有效性和安全性，以及GLP-1 RA与SGLT 2 i联合治疗时心血管和肾脏获益是否增加等。”游怀舟说。

至于临床试验为何会因满足预先设定的特定疗效标准而提前终止？旅美执业医师、医学博士李长青在分析一款新型抗凝药物提前终止临床时指出，临床试验需要坚持临床均势（clinical equipoise）原则，即在设计临床试验时，设计者对参与比较的两种或多种疗法，不知道哪一个效果更好，这样的话，把试验参与者随机分配进各个治疗组的时候，他们可能得到的益处和面临的风险都会是均等的。临床均势原则反映了临床研究中尊重、受益、和公正的三大原则。

据其介绍，为了尽量提高试验参与者的收益并减少风险，很多临床试验会委托独立的数据监察委员会对试验的数据进行实时分析，当委员会发现当前的数据已经足够给出结论的时候，试验就可以提前终止——因为参与比对疗法的临床均势已经被现有数据打破，继续进行则违反临床均势假设。

多项适应证探索中

此次肾脏结局试验提前终止前，司美格鲁肽已经在多项研究中展现出超越降糖和减重的功效，踏上积极探索新适应证之路。

2020 年 1 月 16 日，FDA 已基于其SUSTAIN 6 临床3期试验的结果，批准司美格鲁肽用于 2 型糖尿病合并心血管疾病患者。

2023年8月，诺和诺德公布了司美格鲁肽（商品名：Wegovy）的3期SELECT心血管试验的主要结果，表明司美格鲁肽可将超重或肥胖成人的主要不良心血管事件风险降低20%。

同月，诺和诺德又披露了司美格鲁肽的3期SELECT试验结果，其显示，每周注射2.4 毫克司美格鲁肽可有效减轻射血分数保留型心衰（HFpEF）肥胖成人的心力衰竭症状、改善运动功能，同时减轻体重。HFpEF约占所有心衰病例的一半。

根据这两项试验结果，诺和诺德预计于年内在美国和欧盟提交Wegovy标签适应证扩展申请。

非酒精性脂肪型肝炎（NASH）也是司美格鲁肽的“拓荒”领域之一。2023年7月，诺和诺德公告称，在一项2期临床试验中，在接受最高剂量（0.4毫克）司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除。同时与安慰剂相比，更少的NASH患者肝纤维化出现进展。

据悉，NASH患病率增加与人口老龄化以及代谢综合征的发病率增加有关，其中，代谢综合征的发病率又与肥胖和2型糖尿病的流行增加有关。早在司美格鲁肽“成名”之前，其NASH适应证就已被FDA授予突破性疗法认定，且在中国被纳入突破性治疗品种，目前处于临床3期。

司美格鲁肽还在研发面临巨大困难的神经退行性疾病领域展现出潜力。据路透社2023年5月8日报道，2021年起，诺和诺德启动了两项检验口服司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病症状的大型3期试验。两项试验各预计招募1840位患者，随机分配口服一天一次的司美格鲁肽（剂量逐渐增加至14 mg）或安慰剂达173周。初步试验结果预计于2025年9月产生。诺和诺德拒绝就试验相关信息接受采访。

从作用原理上理解，GLP-1除了是调控血糖的肠促胰岛素激素，也是一种已确认的神经递质，其受体在大脑的许多区域皆有表达，因此可能缓解神经退行性疾病。动物研究显示，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（Liraglutide）可以改善记忆和学习能力，增加神经元数量，减少β淀粉样蛋白（Aβ），并防止tau蛋白累积。对GLP-1活性的调节也能增加帕金森病小鼠模型体内的多巴胺（dopamine）水平。

2022年，一项发布于Alzheimer's & Dementia期刊的回溯性研究对上万2型糖尿病患者进行了分析，结果显示，曾使用GLP-1RA的糖尿病患者痴呆发生率明显低于对照组。

关注副作用和滥用风险

多项新适应证潜力增加了司美格鲁肽的神秘色彩，但“神药”光辉的背后，药物本身的副作用风险和药物使用过程中的滥用风险同样值得关注。

9月22日，FDA官网更新药品说明书信息，认为司美格鲁肽可能具有一种新的潜在副作用——肠梗阻。10月5日，发表于美国医学会杂志（JAMA）的一项研究显示，使用司美格鲁肽等GLP-1类药物出现胃麻痹（也称“胃轻瘫”）的相关风险增加近4倍，胰腺炎风险增加9倍，肠梗阻风险增加4倍。具体而言，每1000名患者中近10人在服用司美格鲁肽时出现胃麻痹，每1000名患者中约有5人出现胰腺炎。

FDA官网披露的信息指明，Wegovy最常见的副作用包括恶心、腹泻、呕吐、胃肠炎等。Wegovy的处方信息包含一个甲状腺癌的黑框警告。此外，它还包含胰腺炎、胆囊问题（包括胆结石）、低血糖、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变、心率加快和自杀行为或思维的警告。

在供不应求的情况下，2023年5月，FDA称收到了关于复方司美格鲁肽的不良反应事件报告。其认为，美国市场上出现的Ozempic和Wegovy的复合药物可能不包含与处方药相同的成分，FDA对其安全性和有效性表示质疑。

10月10日，FDA向两个网站发出警告信，称观察到它们将诺和诺德的Ozempic、Rybelsus和Wegovy以及礼来的Mounjaro的未经批准和标签错误版本引入了州际贸易。警告信到达之际，诺和诺德计划再次起诉佛罗里达州的一家复合药房，称该药房非法制造其重磅减肥和糖尿病药物的复合版本。

参考资料：

1. 因效果过于明显，这款新药提前终止了试验.返朴.2023.9.30.https://mp.weixin.qq.com/s/8cUsvW96T_bhzN0xWvEMxQ

2. https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166327

3. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/wwwgorillahealingcom-664245-10022023

4. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/wwwsemaspacecom-665848-10022023

5. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/after-weight-loss-alzheimers-may-be-next-frontier-drugs-like-ozempic-2023-05-08/