出圈的“减肥神药”有着怎样的前世今生和未来

本文转自：文汇报

以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物层出不穷，真的可以不运动不节食轻松“躺瘦”？

出圈的“减肥神药”有着怎样的前世今生和未来

司美格鲁肽激活GLP-1受体示意图。

司美格鲁肽附近的GLP-1受体失活示意图。 以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物持续爆火，不仅让有减肥和瘦身需求的公众吊足了胃口，也在全球新药研发领域点燃了新一轮竞争。

随着司美格鲁肽口服制剂在国内获批上市，如何理性看待“减肥神药”，乃至新药和新医疗技术，值得每个人深思——在健康收益与潜在风险之间，平衡与取舍尤为重要。在做决定之前，不妨先来了解一下“神药”背后的故事。

■本报记者 许琦敏

近日，诺和诺德公司研发生产的司美格鲁肽片在我国获批上市，用于治疗2型糖尿病。这是国内首个获批上市的口服GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂。

这款降糖药不仅可以长效降低血糖，还可延迟胃排空，并通过中枢性食欲抑制减少进食量，有利于保持血糖稳态和减轻体重。作为备受瞩目的“减肥神药”，司美格鲁肽同时登上了《科学》和《自然》杂志2023年度“十大”榜单。

从曾经的“小透明”到最出圈的医药产品，GLP-1类药物正在不断涌现。去年，司美格鲁肽销售额达212亿美元，俨然有了新一代“药王”的姿态，诺和诺德公司的市值也于近期突破5000亿美元。

从“糖尿病克星”到“减肥神药”，司美格鲁肽究竟是如何诞生的？作为一种处方药，它是否人人适用？未来是否会有更好的药物出现？复旦大学药学院原院长、海南医学院特聘教授王明伟博士在该领域深耕30余年。日前，他就这些公众关心的话题接受本报记者采访，讲述了这种“神药”的前世今生和未来。

从鮟鱇鱼和毒蜥中发现的天然降糖素

作为多肽类肠促胰岛激素的主要成员之一，GLP-1从被发现到用来治疗糖尿病和肥胖症，经历了漫长而曲折的40多年。

1979年，在美国东北的渔人码头，麻省总医院的几位科学家解剖了一条被他们称为“世界上最丑鱼类”的鮟鱇鱼，从中分离并鉴定出了胰高血糖素原前体。1982年，他们在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表论文，报告这种胰高血糖素前体基因编码的三种多肽——胰高血糖素，以及两种在肠道中表达的新激素。

此后，其他研究者从哺乳动物和人体中克隆了胰高血糖素前体基因，并对其进行了测序，并将两种在肠道中表达的新激素命名为GLP-1和GLP-2。

1983年，斯韦特兰娜·莫伊索夫加入了麻省总医院内分泌部门。作为一名研究胰高血糖素的化学家，她对GLP-1很感兴趣。通过一系列艰苦实验，她发现GLP-1的活性片段天然存在于肠道中。曾经，她的这段前期工作长期被忽视。后来，在她的敦促下，《细胞》和《自然》等期刊修改了有关GLP-1发现过程的叙述。这位女科学家也因此入选2023年《自然》十大年度人物。

“GLP-1十分神奇，它平时并不出动，只有在餐后血糖升高时才被肠道L细胞释放出来刺激胰岛素分泌，从而降低血糖，随后立刻隐退。”王明伟解释，由于GLP-1在体内存留不到两分钟就会被降解，这就给药物开发带来了困难。

几乎与解剖鮟鱇鱼同时，美国纽约一家退伍军人医院的胃肠病科医生则在探索昆虫和动物毒液对哺乳动物胃肠道的刺激作用。1992年，从产自美国西南部荒漠的吉拉毒蜥体中，科学家分离出了一种氨基酸序列与GLP-1类似的多肽，并将其命名为exendin-4。

王明伟说，与GLP-1不同的是，exendin-4在体内存留的时间超过2小时。但当时大多数科学家都不相信这种从蜥蜴中发现的多肽能成药。直到上世纪90年代中期，美国艾米林（Amylin）制药公司副总裁安德鲁·杨在参加一个学术会议时，无意间在会场地下室看到了有关exendin-4的墙报，随后说服公司受让相关专利进行取名为“艾塞那肽”的药物开发。

“糖尿病小鼠使用艾塞那肽一周后，血糖水平恢复正常。”王明伟介绍，进一步的临床试验表明，艾塞那肽能够有效且安全控糖。

2005年，艾塞那肽获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗糖尿病。这是一个巨大的成功，也是全球第一款GLP-1类药物。“据说当年这个多肽的专利授权费仅10万美元。”王明伟说。

安全而美妙的“躺瘦”真能轻松实现吗？

艾塞那肽的成功，让更多制药公司看到了GLP-1类药物的开发前景。最终，丹麦制药公司诺和诺德成功将GLP-1在体内的半衰期延长至十几个小时，推出的利拉鲁肽针剂只需一天注射一次。后来，该公司又开发出只需每周注射一次的司美格鲁肽。这两种药物先后经FDA批准，用于2型糖尿病患者的血糖管理和减重。

安全、高效、使用方便，甚至还有数据证明对心血管有益，司美格鲁肽的“神药”光环越来越闪亮。在埃隆·马斯克等知名人士的推崇下，越来越多人对司美格鲁肽的神奇疗效心动：不用辛苦运动，也不用刻意节食，就能迅速“躺瘦”，这是多么的美妙！

“但是，司美格鲁肽毕竟是一种处方药，必须在医生指导下使用。”王明伟提醒，中国目前仅批准将司美格鲁肽用于2型糖尿病的治疗。即使在美国，司美格鲁肽的适应症也仅扩大到肥胖症，“关于肥胖症，医学上是有一系列诊断指标的，并非你觉得自己胖，就可以用它来减肥”。

在司美格鲁肽的药品说明书上，列出了主要不良反应：“临床试验最常报告的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心（十分常见）、腹泻（十分常见）和呕吐（常见）。”所谓“十分常见”，即在10名用药者中至少有1人报告了该不良反应；“常见”指的是在100名用药者中有1人报告。

“由于司美格鲁肽需要长期用药，对普通人来说，你能否忍受持续存在的恶心？或经常工作到一半，因突发呕吐感而冲去洗手间……”王明伟还提到，胃肠道蠕动的持续抑制，不仅可能导致便秘，还会对人的精神状态产生影响。而且，一旦停用司美格鲁肽，体重的反弹是不可避免的，甚至还会超过用药前。因此，“如果不是为了长期治疗2型糖尿病，人们在是否选择司美格鲁肽这一问题上，是需要慎重权衡实际收益和潜在风险的。”

在王明伟看来，GLP-1类药物的很多益处，是通过控制糖尿病和体重获得的。而通过改变生活方式，加强运动、健康饮食，同样可以达到减重目标。有研究表明，经常食用牛油果、鸡蛋、坚果和橄榄油，可促进体内的GLP-1分泌。

更多“升级版”减肥新药已在研发中

鉴于GLP-1类药物在治疗2型糖尿病和控制体重方面的显著作用，美国FDA已批准多种相关药物上市，包括艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁泰、利司那肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。

在司美格鲁肽登上“药王”宝座之前，全球已有多家制药公司从GLP-1单靶点药物开发转向双靶点和多靶点的新药开发，以追求更佳的减肥效果和更小的副作用。

“GLP-1的小伙伴，如葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）和胰高血糖素（GCG），都在调控胰岛素分泌、血糖和脂代谢方面扮演着重要角色。”王明伟介绍，一些双靶点药物在控制血糖的同时，还能发挥其他作用，增强药效。

去年11月，美国FDA批准礼来公司的替尔泊肽上市，成为同类上市产品中首个双靶点激动剂肥胖治疗药物。作为一种GIP受体和GLP-1受体双重激动剂，替尔泊肽通过激活GLP-1受体来减少饥饿感，进而控制饮食、降低热量摄入，而激活GIP受体可进一步增加能量消耗。2022年5月，FDA批准替尔泊肽作为饮食和运动的辅助疗法，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。据报道，在为期72周、每周一次的治疗后，该药帮助肥胖者体重减轻了22.5%，这一效果超过了司美格鲁肽。

此外，还有三受体激动剂“瑞他鲁肽”也在研发中。去年7月《新英格兰医学杂志》发表的瑞他鲁肽Ⅱ期临床研究表明，瑞他鲁肽作为目前唯一的三激素受体激动剂，表现出最高24.2%的减重幅度，几乎达到了减重手术的效果。

“也有不少药企在小分子药物的方向上努力。”王明伟解释，多肽类药物一般需要冰箱冷藏，小分子口服药会更加方便，但后者的研发也面临不少挑战，目前疗效和安全性大都很难与多肽药物媲美。

王明伟相信，随着“减肥神药”的不断完善和发展，未来人类一定能找到一种便捷而安全的方式，解决肥胖带来的健康问题。