缘对缘修复术为二尖瓣反流患者提供更优治疗方案

本文转自：中国医药报

二尖瓣缘对缘修复技术是指将二尖瓣进行缘对缘缝合，从而使二尖瓣双孔化（A2/P2区），或者关闭A1/P1或A3/P3区对合缘达到治疗反流的目的。经导管二尖瓣夹系统基于二尖瓣缘对缘修复技术，利用机械夹合的原理，在经导管介入手术植入的二尖瓣夹合器的上夹、下夹夹持住二尖瓣瓣叶后，成V形的上下夹两臂带动所夹合的组织向中线靠拢，收入闭合环后锁定，然后释放夹合器，进而起到减少二尖瓣反流的效果

美国已上市产品的临床评价

MitraClip System经导管二尖瓣夹及可操控导引导管

MitraClip System经导管二尖瓣夹及可操控导引导管是首个经美国食品药品管理局（FDA）批准上市的二尖瓣夹系统，在开展了EVEREST Ⅰ Feasibility可行性研究后，2005年开始了EVEREST Ⅱ RCT（以下简称RCT）研究。该临床研究的对照组为预期接受二尖瓣外科手术的人群。试验过程中，部分重度二尖瓣反流患者经医生判断由于外科手术风险过高而无法入组RCT研究。因此，2007年该项目补充开展了EVEREST Ⅱ HRR（以下简称HRR）单臂临床研究，并入组二尖瓣外科手术高风险人群，RCT研究和HRR研究同步筛选受试者。此后，该项目又在2009年启动了Continued Access Registry REALISM研究，该研究包含外科手术高风险队列（以下简称HR）和非外科手术高风险队列，方便医生和患者在产品注册申报期间使用产品，并有利于申请人持续收集安全性和有效性数据。

根据FDA公开的审评信息，尽管RCT研究证实产品可以被安全植入并降低大部分患者的二尖瓣反流，但有效性不及外科手术。因此，该临床研究不足以支持该产品在手术候选人群中使用。

申请人通过与FDA人员和临床专家探讨，在2011年4月缩窄了产品申报适应证范围，只针对因外科手术风险过高而无法接受治疗的退行性二尖瓣反流（DMR）和功能性二尖瓣反流（FMR）患者。其后针对上述人群开展两个单臂临床研究，但研究结果仍存在局限性，包括二尖瓣反流病因的异质性、数据合并、事后设置对照组、事后分析、数据可靠性，以及难以定义受试者的手术风险等。

在2013年3月的专家咨询会上，与会专家认为HRR研究和REALISM HR研究中受试者的临床数据可合理证明产品在外科手术高风险人群中的使用是安全的。然而，由于研究存在局限性，尤其是受试者手术风险定义和二尖瓣反流病因的异质性，大部分专家咨询小组成员无法得出有效性的结论。会后，FDA与申请人共同决定使用HRR研究和REALISM HR研究入组的外科手术高风险DMR患者来评价产品的风险受益，因为经导管二尖瓣缘对缘修复术对DMR患者减少二尖瓣反流的疗效更为明确。DMR是一种瓣膜出现的“机械故障”，目前尚无有效药物手段来降低DMR导致的二尖瓣反流，只能用“机械”的方法来矫正。但对于FMR来说，因其继发于左心室功能障碍，左心室功能障碍可以通过药物治疗、血运重建和/或心脏再同步治疗得到改善。因此，产品针对FMR患者的临床受益无法通过现有的单臂研究结果来确定。

最终，通过对HRR研究和REALISM HR研究中127例外科手术高风险DMR患者的临床数据进行分析，FDA批准了MitraClip System可用于二尖瓣原发性异常（退行性二尖瓣反流）导致的显著症状性二尖瓣反流，且经专业医生评估确诊，存在二尖瓣手术高风险的患者。

针对FMR，产品在2012年12月开展了COAPT研究，在美国和加拿大的78个中心招募了614名患有中重度或重度二尖瓣反流，并且在最大药物治疗剂量下仍有症状的心力衰竭患者。受试者被随机分至接受经导管缘对缘修复术联合指南导向药物治疗组或仅接受指南导向药物治疗组。试验的主要有效性终点是两年内的心衰住院率，主要安全性终点是12个月内无器械相关安全性事件发生的概率。最终基于COAPT研究，FDA批准了该产品用于使用最大剂量的指南导向药物治疗后仍有症状的中重度或重度FMR患者。

Pascal Precision经导管瓣膜修复系统

2022年9月，Pascal Precision经导管瓣膜修复系统获得FDA批准上市，用于治疗DMR患者。该产品的临床研究包含一个随机对照研究和一个单臂登记队列研究。随机对照研究中受试者按2∶1分为两组：Pascal Precision经导管瓣膜修复系统组和MitraClip System经导管二尖瓣夹及可操控导引导管组。单臂登记队列研究入组了被认为由于二尖瓣解剖结构复杂而无法使用MitraClip System产品，但可以使用Pascal Precision经导管瓣膜修复系统的患者。该试验主要有效性终点是6个月时二尖瓣反流≤2级的患者比例，主要安全性终点是30天内的不良事件发生率。研究预期纳入300名患者进入随机队列，150名患者进入登记队列。随机队列采用贝叶斯自适应设计，当180名、210名和240名患者分别达到6个月随访时，由1名非盲独立统计学家进行三次期中分析。如果在第一次期中分析中，主要安全性和有效性终点的预测成功率大于96.5%，或在其余两次期中分析中大于95.0%，则将提前宣布成功。试验成功后，仍会继续完成招募300名随机队列患者的计划并随访。最终，Pascal Precision经导管瓣膜修复系统利用第一次期中分析的结果完成了项目的申报。

我国已上市产品临床评价及建议

在我国，MitraClip System经导管二尖瓣夹及可操控导引导管主要通过提交境外临床试验数据进行临床评价，并补充来自文献的国内人群、亚太人群的临床经验数据，最终获批上市。

上海捍宇医疗科技股份有限公司生产的二尖瓣夹系统于2023年9月获批上市，该产品采用经心尖介入治疗方式将二尖瓣夹输送至二尖瓣瓣叶处，二尖瓣夹经超声引导定位并夹持住二尖瓣的前叶和后叶，使瓣叶紧密对接，然后操作输送系统释放二尖瓣夹，从而达到降低二尖瓣反流的目的。该产品通过临床试验路径进行临床评价，采用前瞻性、多中心、单组目标值的试验设计，以验证产品的安全性及有效性。试验共入组102名受试者。有效性评价指标包括术后360天时产品有效率（无死亡、无二尖瓣瓣膜再次手术发生率，二尖瓣反流≤2级），术后即刻、术后30天、术后180天产品有效率（无死亡、无二尖瓣瓣膜再次手术发生率，二尖瓣反流≤2级）。安全性评价指标包括术后即刻、出院前及30天、180天和360天收集并评价以下指标：通过超声等记录的夹合部位发生的不良事件、患者NYHA心功能分级、实验室检查异常及判断说明等。该临床试验于2019年启动，当时国内尚无同类产品上市，因此无法使用阳性器械进行对照。该产品适用于经心脏专家团队评估后认为存在外科手术高风险的患者，因此也无法以外科手术作为对照组。

根据现有经导管二尖瓣夹系统的适用范围和设计特征，对该类器械的临床试验设计提出如下建议。

一是对适用于经心脏专家团队评估后认为存在外科手术高风险，且二尖瓣瓣膜解剖结构适合的DMR患者的二尖瓣夹合器系统，如参考《医疗器械临床试验设计指导原则》有合理理由可选择单组设计时，考虑到单组设计实质是将主要评价指标的试验结果与已有临床数据进行比较，以评价试验器械的有效性/安全性，存在非同期对照偏倚(包括选择偏倚、混杂偏倚、测量偏倚和评价偏倚等），因此申请人在选择单组设计时应重点关注如下内容。

●试验器械的适用人群、主要评价指标（如观察方法、随访时间、判定标准等）需要被充分定义且稳定，并采取充分的偏倚控制措施。需设置恰当的入排标准，入选标准需保障受试人群对预期使用人群的代表性，排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性。临床试验的主要有效性终点建议为术后12个月产品有效率（无死亡、无二尖瓣瓣膜再次手术发生率，二尖瓣反流≤2级），主要安全性终点建议设为30天内的不良事件发生率。次要评价指标建议考虑术后6个月和12个月的不良事件发生率、术后30天和6个月的产品有效率、NYHA心功能分级、SF36测量的生活质量、6分钟步行测试、左心室功能（左室射血分数、左室舒张末容积、左室收缩末容积、左室收缩末内径、左室舒张末内径）和心衰再住院情况等。

●目标值的设定需依据充分的循证医学证据，全面收集具有高质量水平及相当数量病例的临床研究数据，并进行科学分析（如Met a分析）。由于单组设计可能存在选择偏倚、混杂偏倚等问题，申请人应详细比对临床试验与用于目标值构建的临床研究数据的患者基线数据，以及各评价指标定义的一致性。由于单组目标值试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准，因此确定的目标值需科学、客观，包括靶值和单侧置信区间界限，确保临床试验可基于充分的样本量得出产品安全、有效的结论。

二是对适用于使用最大剂量的指南导向药物治疗后仍有症状的中重度或重度FMR患者的二尖瓣夹合器系统，申请人需要开展随机对照试验，可选取仅接受指南导向药物治疗或阳性器械作为对照组。

（国家药监局医疗器械技术审评中心临床与生物统计一部供稿）