FDA加快组织工程医疗产品上市步伐

本文转自：中国医药报

明确分类审评路径加强监管科学研究

FDA加快组织工程医疗产品上市步伐

2018年，再生医学与组织工程等新兴医疗产品的监管正式列入国家药品监管部门的职能范围。随着技术发展，相关产品研发和申报数量日益增多，但对于该类产品的监管政策仍有待完善。分析美国食品药品管理局(FDA)对于该类产品的监管现状，可对我国监管政策制定提供参考

□ 彭谱 朱鹏志

FDA作为最早开始关注组织工程医疗器械产品安全性评价和监督管理重要性的机构，在1993年就组建了FDA组织工程工作组(TEWG)，由医疗器械和放射卫生中心(CDRH)、生物制品评价与研究中心(CBER)、药品评价与研究中心(CDER)和食品安全与应用营养中心(CFSAN)共同参与组成。

2017年11月，FDA发布了监管再生医学产品的综合政策框架，该框架包括两份最终指导文件和两份指导文件草案，更清楚地描述了需要上市前授权的产品与不需要授权产品之间的区别。同时，由于组织工程类产品存在多学科交叉的现象且产品类型复杂多样，对于药品/器械/生物制品的组合产品或管理属性有争议的产品，由FDA的组合产品办公室(OCP)根据产品“主要作用机理”指定产品上市前负主要责任的审评机构(CDER/CDRH/CBER)。具体执行方法为：企业向OCP提交“设计文件”用以说明产品的“主要作用机理”；OCP在60天的工作时限内完成界定工作；当企业对OCP界定结果存争议时，由属性界定委员会进行仲裁。

监管机构及法规情况

监管机构对应监管的产品类型

用于植入、移植、输液或转移到人类受者体内的人类细胞或组织，作为人类细胞、组织或基于细胞和组织的产品（HCT/Ps），主要由CBER根据美国联邦法规21章（21 CFR）第1270和1271部分进行监管。

但是，由于组织工程医疗产品具有综合性和复杂性，FDA进一步明确了CBER和CDRH的监管范围。对于组织工程医疗产品，CDRH主要负责审评被明确界定为医疗器械的产品和以器械为主的组合产品；CBER主要负责审评明确界定为生物制品的产品、以生物制品为主的组合产品，以及尚未明确界定为生物制品或医疗器械的产品。

同时，根据已有的审批情况，建立了“FDA对HCT/Ps的监管列表”，旨在作为检查工具，协助FDA调查员区分由不同机构负责监管的产品（详见表）。

监管法规情况

对于使用的监管 FDA对于组织工程医疗产品使用的监管重点集中在3个领域：

●限制传染病从供者到受者的传播风险；

●建立将污染风险降至最低的生产过程；

●要求对因加工或使用而产生较大风险的细胞和组织进行适当的安全和有效性证明。

符合21 CFR第1271.10节标准的HCT/Ps只受PHS法案第361条的监管，而不需要获得许可、批准等。对于不符合21 CFR第1271.10节标准的HCT/Ps，需要FDA进行上市前审查（包括许可、批准等）。

对于产品的监管 2019年2月，FDA发布了《针对严重疾病的再生医学疗法的快速审评计划》和《基于再生医学先进疗法的医疗器械的评估》两项指南，为细胞和基因疗法研发人员明确了FDA快速审评计划对新研发产品的要求。

《针对严重疾病的再生医学疗法的快速审评计划》介绍了生产企业如何提供临床证据来获得再生医学先进疗法（RMAT）认定，从而进入快速审评计划；并提出研发人员可分别使用统一的规范进行加工操作，其后将他们的临床数据组合在一起以支持生物制品许可证申请。快速审评计划鼓励生产企业人员在开发过程早期与CBER的组织和先进疗法办公室（OTAT）工作人员沟通，就产品的临床前研究、临床开发、生产和质控等方面的问题进行讨论。

《基于再生医学先进疗法的医疗器械的评估》讨论了FDA计划如何评估基于细胞和基因治疗的医疗器械，阐述了将如何简化该类产品监管要求，解释了基于再生医学先进疗法的医疗器械会被划分为第三类医疗器械的原因，以及为什么医疗器械应在其说明书或其他位置标明其用于何种特定的再生医学疗法等内容。

监管科学研究情况

为更好评估组织工程医疗产品的安全性和有效性，FDA设立研究项目，开展相应的监管科学研究工作。

通过研究细胞生长和成熟途径，预测用于修复受损组织和结构的细胞和组织产品的安全性和有效性

研究目标 该研究的目标是确定控制细胞分化的关键信号和信号途径，以便开发改进的方法。对实验性细胞产品进行分析评估，既要有过程控制，又要有可靠的预测产品性能的规范。

研究过程 FDA工作组通过开展有关试验，发现了几种控制细胞分化的信号分子。首先，使用各种方法初步确定这些信号分子如何控制组织和器官发育，并进行基于计算机的数学分析。然后，测试个别分子过度表达（分子数量过多）、在错误的地方表达或表达不足所产生的影响。最终，明确信号分子的作用，以及其影响的关键环节。

研究成果 该研究取得4项研究成果：一是确定了几个有助于控制关节形态发生、血液发育和神经系统形成等过程的分子；二是发现了在脊椎动物的关节、眼睛等复杂结构的形成过程中，不同的蛋白质合作实现对组织和器官发育定位控制的方式；三是确定了新的蛋白质和已知蛋白质的新功能；四是对骨形态发生蛋白和信号传导途径的控制提供了新的见解。

该项研究中的部分分子正在被评估是否可作为治疗产品、测试细胞产品的生物标志物，或用于组织工程的试剂。

开发衡量组织工程医疗产品安全性和有效性的方法

研究目标 识别和理解分子信号，以帮助预测一个细胞施用于患者后将如何发挥作用。特别是深入了解决定细胞是保持不成熟并继续繁殖，或停止分裂并成熟，进而在体内执行特定功能的分子信号。

研究过程 工作组在转基因小鼠模型和人类干细胞中进行研究。由于小鼠的器官发育与人类非常相似，有利于研究组织如何成熟以及生物信号如何决定体内细胞的发展方向。该项研究目前仍在推进过程中。

基于FDA监管方式的思考

畅通小范围试点到正常注册申报的道路 FDA对于创新产品持开放的态度，在严重疾病或小范围内出台快速审批政策进行试点，然后待监管政策及技术逐步完善后再全面进行推广使用。该方式可更好地衔接创新产品成果转化的过程，同时给企业研发创新产品带来动力。

多渠道多方式鼓励创新产品研发 FDA对于创新产品，除建立基金、畅通咨询通道外，在考虑其安全性和有效性的同时，充分考虑产品研发、生产等过程中可能遇到的问题，并出台相应的鼓励政策和实施建议。该类政策和实施建议旨在清除创新产品研发各环节可能存在的障碍，助力创新产品尽快顺利推出。

积极开展监管科学研究 当出现创新产品的时候，FDA会迅速组织有关机构开展针对创新产品评价和测试方法的监管研究工作，在保证创新产品能尽快上市使用的同时，研发出更加快速、高效和准确的安全性、有效性评估方法。

（作者单位：国家药监局医疗器械技术审评检查大湾区分中心）