病毒感染造成阿尔茨海默病，新冠带来新的证据？

“β淀粉样蛋白”假说迄今未能确认与阿尔茨海默病的因果关系。病毒感染与阿尔茨海默病的关系，逐渐从一种主流之外的试探，变成一种很有价值的研究理念，为阿尔茨海默病的防治带来新的方向和希望。

一些我们见惯不怪的病毒感染，会增加罹患阿尔茨海默病的风险吗？如果这个答案是肯定的话，那么它既是一个好消息，也是一个坏消息。说它是好消息，是因为这一结论为防治阿尔茨海默病带来了一种新的可能的方向，将来通过接种疫苗或使用相关抗病毒药物，就可能降低患阿尔茨海默病的风险。说它是坏消息的原因是，这些常见的病毒，诸如单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒在人群中的感染率如此之高，我们会感到阿尔茨海默病离我们很近。

无论如何，病毒感染对阿尔茨海默病的作用，是一个可以解释这种疾病成因的研究，这一领域在全球的领军人物是露丝·伊扎基（Ruth Itzhaki）教授。在过去30多年时间里，她一直在牛津大学人口老龄化研究中心进行这项工作，同时她也是曼彻斯特大学的荣休教授。

露丝·伊扎基（Ruth Itzhaki）教授。（图源：曼彻斯特大学官网）

伊扎基教授最近在接受“医学界”访问时，为我们解释了她漫长的研究历程，以及她对病毒感染与阿尔茨海默病关系这项目前尚存争议的研究的看法。

病毒感染与阿尔茨海默病有关？

目前有越来越多的证据表明，微生物尤其是单纯疱疹病毒（herpes simplex 1，简称HSV-1），对阿尔茨海默病的发生有一定的影响。目前已知的是，这是一种能够引起人类口唇疱疹的常见的病毒。

多年来，露丝·伊扎基教授一直在对病毒感染对阿尔茨海默病成因的可能解释，进行实验研究。实际上，早在1982年，美国神经病理学家梅尔文·鲍尔（Melvyn Ball）首先提出单纯疱疹病毒（HSV-1）在阿尔茨海默病的成因中的可能作用。伊扎基教授则成为最终将此观点真正付诸研究的科学家之一。她首先通过实验从人脑中找到了单纯疱疹病毒的DNA，并在1986年发表了相关研究。

在此后的30多年中，伊扎基教授通过各种实验，逐渐形成了自己的核心理论：单纯疱疹病毒是阿尔茨海默病的一种可能的致病原因。这种常见的病毒会进入人脑并一直潜伏在那里，人们的一些心理压力、脑部创伤或感染等外部原因，会激活这种潜伏的病毒，从而引起单纯疱疹病毒性炎症，导致脑部损伤，这些常年积累的脑部损伤，将最终导致阿尔茨海默病的发生。

在2022年8月发表在《阿尔茨海默病杂志》上的一篇研究论文中，伊扎基和来自美国塔夫茨大学的研究者达娜·凯恩斯（Dana Cairns）、大卫·凯普兰（David Kaplan）在对单纯疱疹病毒的试验中引入了对水痘带状疱疹病毒（VZV）的研究，并证明了这两种常见病毒的相互作用，在某种程度上会增加人们患阿尔茨海默病的风险。

一般情况下，一旦人体感染了单纯疱疹病毒，该病毒就会潜伏在人的神经系统里，很少有重新启动并对人体产生影响的机会，但是研究者们从细胞培养中发现，将导致带状疱疹的VZV病毒放入带有HSV-1的细胞时，HSV-1被重新激活并导致阿尔茨海默病或其他失智症的相关变化，例如β淀粉样蛋白和Tau蛋白的缠绕，这一现象被认为与阿尔茨海默病发病相关。

分析认为，这种HSV-1被重新激活的方式，可能与某种炎症有关。研究者认为，VZV本身并不会导致阿尔茨海默病，但如果一个人本来就携带HSV-1，那么VZV就会对阿尔茨海默病的产生造成影响。

伊扎基教授对“医学界”表示，“我和美国的两位研究者合作的这项研究说明，其他病原体（例如VZV）能通过重新激活HSV-1，而间接影响阿尔茨海默病的形成。即使这种激活是有限的，但仍能造成对大脑的损害。”

她说，“我们认为，病毒感染能激活大脑中潜伏的HSV-1，包括新冠病毒的感染，这也可能是导致长新冠的部分原因，并解释了新冠感染能增加患阿尔茨海默病的风险这个现象。另一方面，我们也认为新冠疫苗有重要的作用，因为我们在2021年发表的论文中就显示，VZV疫苗能降低患阿尔茨海默病的风险，这或许对其他病毒感染同样适用。”

伊扎基教授对VZV和HSV-1的研究，为常见的病毒感染如何促发阿尔茨海默病这一设想提供了证据，也为阿尔茨海默病的防治带来可能的新思路。

三十年的坚持及其现实意义

在谈到是什么原因让她开启了这场长达30年的研究之旅时，伊扎基教授说：“我在进行病毒感染对阿尔茨海默病影响的研究之前，从事过其他领域的研究，后来接触到这个领域，感到非常有趣。而且我发现，阿尔茨海默病最大的问题，就是目前我们还对此病的致病原因、发病机制知之甚少，于是，抱着既想帮助他人，又想满足自己强烈兴趣的想法，努力地去在这一领域学习和了解更多。”

伊扎基教授表示，此次研究在以往对HSV-1研究的基础上引入了VZV是一个创新点，但由于资金缺乏，以及有人对病毒感染致阿尔茨海默病的理论持反对意见，因而他们实际的工作受到很大的限制。

她进一步说：“或许还会有其他病毒参与其中，而不只是HSV-1，但我认为HSV-1是最有可能的候选病毒，部分原因是对HSV-1和阿尔茨海默病的相关研究远多于其他病毒，或许这也更具说服力。”但同时她表示，对于其他病毒是否与HSV-1共同发生作用，或者其他微生物感染成为阿尔茨海默病形成的原因，她还无法确认，这需要更多的实验研究，但遗憾的是，她并非总是能够得到相关支持。

图源：锐景

在谈到病毒感染可导致阿尔茨海默病的研究有何现实意义时，伊扎基教授对“医学界”表示：“目前有一个基于该理论的临床试验正在美国进行，对此我很高兴，但也感到遗憾。这个临床试验并没有在英国进行，估计在今年或2024年就会有相关试验结果。我要说的是，早在2010年，我就申请资金，想与临床医生合作开展这项临床试验，其后我坚持了五年，一直在不断尝试申请资金，但最后都以失败告终。”她表示，“虽然我的试验申请在英国被扼杀了，但我很高兴地看到，目前有这样的临床试验已经在美国进行。”

出于科学家本能的严谨态度，伊扎基教授补充说：“如果这个临床试验的结果是积极的，那么这将是了不起的成果。即使结果不理想，也并不代表这个理论是错误的，而很有可能在操作方法上出了问题，或者是由于我们在这一领域知道的还太少。”

对于病毒感染导致阿尔茨海默病的理论将来是否会在疫苗和抗病毒药物方面产生巨大影响时，伊扎基教授表示：“接种疫苗是一个显而易见的答案，可问题是，现在还没有针对HSV-1的疫苗，曾经有人进行过HSV-1疫苗的研发，后来却因失败而放弃了尝试。但我认为一旦有相关疫苗产生，那么从源头上预防阿尔茨海默病的发生会远胜过患病后的治疗。”

在伊扎基教授与其他研究者合写的一篇论文中指出，抗病毒药物在人体内不会留存太长时间，所以如何在人们患病之前就通过抗病毒药物治疗来延缓或阻止阿尔茨海默病的发展，目前还无从知晓。

冲破束缚，病毒感染理论渐入佳境

阿尔茨海默病目前还是一种不可治愈的疾病，它以缓慢的方式不断侵蚀患者的身体和精神，被形容为一种“漫长的告别”，这一疾病让患者和亲属都承受着莫大的痛苦，也让家庭和社会承受巨大的经济和照护压力。

目前对于导致阿尔茨海默病的确切原因还有很多未知，主流观点认为，是大脑中的两种蛋白质参与其中，其中，“β淀粉样蛋白”假说一直占据阿尔茨海默病主流理论的位置，而病毒感染对阿尔茨海默病形成的作用，在过去很长一段时间不被主流认可，因而，以伊扎基为代表的病毒感染理论的研究者们一直举步维艰。

对此，伊扎基教授透露出无奈。在过去30多年里，几乎她每一次研究经费的申请都被拒绝，研究论文向期刊的几乎每一次投稿都会被退回，几乎每一次临床试验申请都以失败而告终，这对她造成了巨大的打击和挫败感。

在谈到她的研究屡屡受到冷落的原因时，伊扎基表示，其中一个主要原因就是人们对传统的“β淀粉样蛋白”假说已经进行了相当长时间的研究，这些研究者不希望看到自己研究的领域被其他理论超越。她说，“β淀粉样蛋白”假说非常重要，但迄今它并未能确认与阿尔茨海默病的因果关系。

她表示，我觉得人们对病毒还知之甚少，对于HSV-1在身体中潜伏而直到年老以后才会对人体产生影响这样的观点，人们还不太了解，认为病毒要么彻底离开人体，要么对人致命一击。实际上人们不了解的是，你可以被病毒感染但是身体似乎没有受到影响，这就像新冠病毒的无症状感染者一样。

伊扎基教授认为，那种基于“β淀粉样蛋白”假说的大部分临床试验的效果都不理想，这促使我们转换思维,去寻找更新的角度和方式，去认识阿尔茨海默病的发生机制。她说：“有人问我，如何让人们认识到我的研究的重要性，其实我并不知道如何让那些‘β淀粉样蛋白’理论的权威人士改变观点。”

值得注意的是，最近五年里，随着越来越多研究成果的出现，病毒感染与阿尔茨海默病的关系逐渐从一种主流之外的试探，变成一种很有价值的研究理念，并且为阿尔茨海默病的防治带来新的方向和希望。

据伊扎基分析，以不同方式进行相关领域研究的400多篇已发表的论文，都为HSV-1在阿尔茨海默病的发病机制中的作用提供了正面支持。2016年，《阿尔茨海默病杂志》公开发表了一篇由多位学者署名的文章，呼吁对“病毒感染可能影响阿尔茨海默病发生”的理论，给予更严肃的对待。

不仅如此，这一理论也促进了一些抗病毒药物的最新临床试验。在病毒感染大脑之前使用这类药物就可能进行一定程度的预防，也有可能从根本上降低老年人脑部退化的风险，而且可能很快就有更多的新疗法进入研发。

2021年，美国纽约的一项研究对轻度阿尔茨海默病患者做抗单纯疱疹药物伐昔洛韦（Valacyclovir）治疗的双盲试验。参与者在52周和78周后接受一系列认知测试，结果接受伐昔洛韦治疗的患者智力下降的速度，比只接受安慰剂的患者要缓慢，这将为从病毒感染角度治疗阿尔茨海默病的有效性，提供更加令人信服的数据，也会让病毒感染理论获得更加普遍的认可。

新冠病毒的全球大流行，更是加强了人类对病毒感染带来可怕后果的共识，未来的研究是否会考虑将病毒感染与阿尔茨海默病的关系延展到新冠病毒？伊扎基教授对“医学界”表示，由于新冠病毒的研究需要特殊设备和特殊实验室，她或许很难获得这种资源，但几个月前发表在《阿尔茨海默病杂志》的研究显示，老年人感染新冠病毒与患阿尔茨海默病之间有一定的关联。

伊扎基教授已经撰写了一篇关于此研究的评论文章，探讨为什么新冠病毒感染和阿尔茨海默病有关联。她认为，上述论文为此提供了很好的依据。

对于与阿尔茨海默病症状类似的其他失智症而言，露丝·伊扎基教授更有切身的体会，因为她同样是科学家的丈夫，不幸罹患血管性失智症，这让伊扎基教授亲眼见证了这种疾病对病人和家属带来的巨大影响，并且感同身受。她表示，“为了努力阻止这类疾病对人类生活带来的伤害，科学界需要更加开放的、创新性的思维。”