阿尔茨海默病早期病变关键节点被发现

本文转自：健康报

一项长达20年的大样本对照研究完成

阿尔茨海默病早期病变关键节点被发现本报讯（记者 吴倩 特约记者 王蕾） 首都医科大学宣武医院贾建平团队的一项研究，首次揭示了阿尔茨海默病从无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，阐明了阿尔茨海默病发病出现生理病理变化最早的关键节点，为阿尔茨海默病超早期诊断和精准干预提供了强有力的证据。2月22日，该研究相关文章在《新英格兰医学杂志》上发表。

阿尔茨海默病通常分为家族性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病。家族性阿尔茨海默病患者占阿尔茨海默病患者总人数的5%，通常发病年龄较小；散发性阿尔茨海默病患者约占95%，发病年龄较大，通常在65岁以后。诊断为阿尔茨海默病前的一段漫长的无症状期，是阻止阿尔茨海默病发生或逆转病程的黄金窗口期，这一阶段的识别依赖于生物标志物。目前，大部分关于阿尔茨海默病生物标志物的研究是在家族性阿尔茨海默病中进行的。但有研究表明，散发性阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白（Aβ）与家族性阿尔茨海默病有所不同，提示散发性阿尔茨海默病的生物标志物可能有不同的轨迹。同时，与有明确遗传证据可寻的家族性阿尔茨海默病相比，散发性阿尔茨海默病的发病时间和发病人群更加难以预测，其生物标志物变化研究需要更大规模队列和更长随访时间，这使实现散发性阿尔茨海默病的精准防控更具挑战性。

为此，贾建平团队选取认知正常的参与者进行了一项长达20年的散发性阿尔茨海默病生物标志物多中心、巢式病例对照研究。从基线（2000年）开始，3万余名参与者每隔2～3年进行一次脑脊液检查、认知评估和脑影像检查，直至被诊断为阿尔茨海默病、死亡、失访、退出或直至研究终点。

研究团队对纳入的648名发展为阿尔茨海默病的参与者与648名持续认知正常的参与者两组人员，比较了阿尔茨海默病相关的脑脊液生物标志物变化的时间轨迹。研究结果显示，在阿尔茨海默病组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为：Aβ，诊断前18年；Aβ42/ 40，诊断前14年；p-tau 181，诊断前1年；t-tau，诊断前10年；NfL，诊断前9年；海马萎缩，诊断前8年；认知减退，诊断前6年。

该研究还发现，随着认知功能衰退，阿尔茨海默病患者脑脊液中Aβ42和Aβ42/40的变化率最初明显加快，大约在简易精神状态量表（MMSE）分数为25和逻辑记忆分数为11时达到峰值。随后，认知得分进一步下降，变化的速度逐渐放缓，揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。

据了解，该研究是我国首次针对中老年人开展的大样本、长周期、重复脑脊液测量和脑影像学检查的阿尔茨海默病诊断前标志物纵向队列研究，并在随访过程中对参与者的认知状况进行了综合评估。这项研究涵盖了阿尔茨海默病发展的整个过程，并提供了来自真实世界观察的结果，阐明了生物标志物的时间演变规律，为抗阿尔茨海默病新药临床试验设计提供了新的视角。