科学家操纵小胶质细胞，可清除阿尔茨海默病沉积性病理蛋白

近年来，随着全世界范围内人口老龄化速度的加剧，多发于老年期的阿尔茨海默病也变得愈发不容忽视。

相关数据显示，一般情况下，该疾病的症状最早出现于 60 岁左右，发病风险则会随着年龄的增长而不断增加。到 65 岁以后，患这种疾病的人数每 5 年就会翻一番[1]。

该领域的科学家们已经发现，β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积和 tau 蛋白（microtubule-associated protein tau，微管相关 tau 蛋白）沉积，是阿尔茨海默病最主要的病理特征。

而来自于中枢神经系统的小胶质细胞，则与前者之间存在着密切的联系。并且，对人类全基因组的关联研究也表明，大部分可能增加阿尔茨海默病发病风险的基因，都高度富集在小胶质细胞中。

不过，尽管有不少研究已经证实小胶质细胞会参与疾病进展和突触清除，但只有少数研究实现了对小胶质细胞活性的直接操纵。

一直以来，来自中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所的詹阳研究员，都非常关注大脑在情感和认知过程中是如何进行信息处理和计算的。

所以，他所带领的实验室也主要致力于研究大脑的信息处理方式，并开发相应的神经调控方法，尤其是在阿尔茨海默病等疾病条件下。

该课题组在考虑到小胶质细胞、抗体和突触之间存在的密切相互作用之后，提出了一个猜测，即如果能够直接操纵小胶质细胞，或许可以找到一种对神经环路和与疾病相关的蛋白质聚集体施加影响的主动策略。

基于此，研究人员采用光遗传学方法，分别在体外和体内对小胶质细胞进行刺激。

在体外，先通过细胞培养皿培养细胞，再采用病毒转染的方式，把光感基因受体表达到小胶质细胞上，以通过光照对其进行特异性调控。

在体内，由于采用病毒转染方法操纵小胶质细胞这种天然免疫细胞，会存在一定的不确定性。因此，他们在经过多方面尝试和探索之后，决定选择转基因小鼠相互交配的策略，让光感基因受体在小胶质细胞上进行特异性表达，进而实现调控。

凭借上述方法，他们发现小胶质细胞去极化能够增强吞噬能力，并有效促进阿尔茨海默病中对 Aβ 以及突触的清除。

进一步地，他们也发现 Aβ 的吞噬和突触的吞噬分属两个独立的路径，如果在此基础上对补体 C1q 进行干预，就能在清除 Aβ 的同时，保护突触不受到损伤。

图丨采用光遗传学方法激活去极化的小胶质细胞能够导致吞噬作用增强（来源：Neuron）

近日，相关论文以《通过小胶质细胞的光遗传学去极化对 β-淀粉样蛋白和突触的清除是补体选择性的》（Clearance of β-amyloid and synapses by the optogenetic depolarization of microglia is complement selective）为题在 Neuron 上发表[2]。

图丨相关论文（来源：Neuron）

中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所博士研究生吕泽中是第一作者，詹阳研究员担任通讯作者。

图丨第一作者吕泽中（左）和通讯作者詹阳（右）（来源：詹阳）

总的来说，根据该项研究成果，该课题组首先提出一种能够有效清除阿尔茨海默病沉积性病理蛋白的手段，然后开发了可用于阿尔茨海默病的光遗传小胶质细胞激活和 C1q 阻断的联合治疗策略。

此外，他们还发展了一种通过光遗传学对小胶质细胞进行动态调控的工具，以更好地研究小胶质细胞和神经元之间的相互作用。

在该研究的基础上，他们计划在接下来尝试探究 tau 蛋白沉积的清除手段，以及其他神经退行性疾病的治疗工具。

不仅如此，詹阳还表示：“在我看来，通过光遗传学调控策略产生去极化导致小胶质细胞吞噬能力增强的机理，还可以被更进一步地挖掘。

同时，我也希望能够找到一些可以作用于小胶质细胞的药物手段，从而更好地调动吞噬能力。”

此外，该团队也在进一步探索通过声、电等其他多物理场的方式，来调控小胶质细胞的方法。

而对于阿尔茨海默病的治疗，詹阳也发表了自己的看法。“我认为除了单一的针对 Aβ 沉积的手段，我们还应该发展更多交叉学科联合的治疗策略，可能有助于获得更进一步的科研进展，不过这也需要各领域学者的共同努力。”他说。

参考资料：

1.https://www.cdc.gov/aging/alzheimers-disease-dementia/about-alzheimers.html

2.Z., Lv, L., Chen, P., Chen. et al.Clearance of β-amyloid and synapses by the optogenetic depolarization of microglia is complement selective.Neuron 112, 1–15 （2024）https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.003

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