【ICH基础知识500问】S11：支持儿科药物开发的非临床安全性评价

本文转自：中国医药报

【ICH基础知识500问】S11：支持儿科药物开发的非临床安全性评价

（上）

问：S11 指导原则是在什么背景下发布的？

答：不同的监管机构之前已经发布了一些指导原则，但对于幼龄动物试验（JAS）的必要性、时间安排和设计尚未获得共识。还有其他ICH指导原则（如E11、M3、S5、S6、S9）涉及幼龄动物试验的必要性和（或）时间安排；S11旨在补充目前现有的ICH指导原则，并反映当前基于监管机构、行业调研和文献所收集案例的考虑。

问：S11 指导原则的制定目的是什么？

答：目的是为支持儿科用药开发的非临床安全性评价推荐国际标准和促进达成共识。S11还将确定当前的建议，并减少区域之间存在明显差异的可能性。它应使药物可以及时进入儿科临床试验，并根据3R原则（即减少、优化、替代）减少动物的使用。

问：为什么儿科患者代表着与成人患者不同的群体？

答：考虑到一些器官系统的快速生长和出生后发育，儿科患者是与成人患者不同的群体。这些系统的持续发育可影响药物的药代动力学（PK）、药效学（PD）和（或）脱靶效应，可能导致儿科年龄组之间以及与成年人相比具有毒性和（或）疗效特征的差异。所以推荐尽早考虑开展支持儿科药物开发的非临床研究。

问：幼龄动物试验（JAS）是什么？

答：幼龄动物试验并不是一个全新的概念，在过去已经有很多拟用于儿科的药物（例如抗生素）进行过幼龄动物试验。由于成人与儿童脏器功能及代谢特征存在差异，可能会影响到药物安全性特征。成熟体系与未成熟体系之间的内在差异，可能导致儿童中出现一些在成人中观察不到的毒性或耐受力（如出生后生长和发育可影响药物的处置和作用），因此用于评估药物对儿童潜在毒性的幼年动物资料具有重要价值。另一方面，采用常规动物进行的毒理学试验存在局限性。如幼龄动物试验与常规毒理学试验的关注重点不一样，幼龄动物试验是评估受试物对动物出生后生长和发育的影响，而非临床发育毒性试验通常关注出生前发育，对出生后的影响仅进行有限的评估；常规毒理学试验采用的啮齿类动物和非啮齿类动物的年龄范围有差异，年龄差异使得不能评估儿童用药关注的终点指标，尤其是未成熟动物的生长过程。而在出生后有显著发育的器官系统，被认为是儿童中最易受药物毒性影响及对药物毒性风险最高的器官系统，因此，主要担忧的是药物对出生后发育毒性的影响。

此外，采用幼龄动物试验可帮助确定在生殖毒性试验中未能充分评估的、在儿童临床试验中不能充分且安全地进行测试的出生后发育毒性，可提供采用成年动物进行标准毒理学试验或成人临床试验不能获得的安全性信息。

问：在设计适当的非临床计划之前需要了解什么？

答：ICH E11指南中讨论了药物的儿科临床开发计划，在设计适当的非临床计划之前需要对其加以了解。儿科临床开发计划包括适应证/ 病症、拟用儿科年龄组和给药方案（特别是开发期间的给药期限）。用于儿科患者药物的临床开发通常在初始成人临床试验之后。如果有必要进行，附加非临床研究的设计和时间安排取决于已确定的安全性担忧和拟临床用途。

对于严重衰竭或危及生命的疾病，或者儿科人群中存在明显未满足临床需求的疾病，申请人和监管机构应考虑产生附加数据以支持患者获得药物的时间影响。这一决定应基于谨慎的风险-获益评估。如果确定对于进一步的临床开发有安全性担忧，则应考虑适当的非临床试验（例如 JAS），并且可以与临床试验同时进行。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）