国产仿制药：“青出于蓝胜于蓝”

本文转自：科技日报

工作人员在整理药品。

◎本报记者 张佳星

自2021年起，国家医保局组织全国范围内的29个医疗机构，对国家集中采购（以下简称集采）中选仿制药开展真实世界研究。日前，这项包含14万病例、历时2年的大样本临床回顾性研究公布结果，其评价的抗感染、抗肿瘤等领域23个仿制药的临床疗效和安全性与原研药等效，个别仿制药的安全性或治疗缓解率比原研药更高。

从字面上看，公众往往被“仿制药”的名字误导，认为“仿造”“仿制”的东西不会有好货。也有人凭经验认为，国产药品的疗效和质量比不上进口药。此次大样本的科学研究通过临床的真实情况进一步表明，国家集采的仿制药与原研药“品质相当”。仿制药是什么？为什么“仿品”还能比“正版”好呢？

原研药专利期过后可仿制促使药价降低

仿制药是与原研药在有效成分、剂量、效力、作用和适应证上相同或趋同的药物。中国药科大学国际医药商学院院长常峰解释，已过专利期的药品在专利期内通过维持高价获得了可观利润，回收了研发成本，因此其他企业可在专利保护期过后通过仿制促使药价降低。

换句话说，原研药在专利期内受到知识产权保护，高定价有助于创制这一药品的制药企业收回创新药品研发成本并支持新的创新药品研发。随着创新成本的收回，专利期过后的药品价格理应出现断崖式下降，以便更多患者能够负担得起。

以治疗乙肝的恩替卡韦为例，恩替卡韦原研药由国际药企百时美施贵宝开发研制，2006年在我国上市，价格数十元一片。恩替卡韦原研药过专利保护期后，由于原研企业对原料合成路线、制剂方法等均有专利布局，使得仿制这一药品并非易事。

我国创新药企正大天晴依托江苏省新型肝病药物工程技术研究中心、江苏省抗病毒靶向药物研究重点实验室，在国家重大新药创制专项的支持下，通过十余年的系统性技术创新，突破关键技术瓶颈，跨过原研药合成方法专利障碍，在药物晶型、合成工艺路线、药物制备方法等方面取得一系列研发成果。基于上述技术创新，国内首仿上市的恩替卡韦分散片（润众）于2010年上市，解决了国内乙肝患者的用药问题。

公开数据显示，2018年国家集采后乙肝特效药恩替卡韦的价格从10.55元/片降到0.62元/片，降幅达到94%。“带量采购、以量换价”的集采进一步促成药价合理回归，节约医保基金支出，大幅减轻患者负担。

对首仿药、难仿药的投入仍需加大

“我们近期对前七批集采的150个未中选原研药价格做了分析。”常峰介绍，集采前，高达73%的原研药在中国的价格高于国际中位价。集采后，受中选仿制药降价影响，原研药价格有所下降，但仍有69%未中选原研药在中国的价格高于国际中位价。

过了专利期的原研药，如果缺乏仿制药带来的“竞争压力”很难自行降价。“过了专利期仍要维持高价，这是不合理的。”常峰说。

打铁还需自身硬，我国制药产业的仿制能力也是维护人民用药安全的关键能力。“要促进仿制药企业转变发展模式，推动仿制药产业的高质量发展。”国家医疗保障局价格招采专家组组长章明表示，过去医药企业花费重金用于营销，对于创新和研发投入不足。

国家卫生健康委此前发布的数据也显示，2012—2016年全球共有631个专利到期原研药，其中有许多专利到期药并没有企业提出仿制注册申请。章明表示，要为企业创新能力的培育营造环境，引导医药企业从重销售、重渠道转向重研发、重质量，加大对首仿药、难仿药的投入。

首仿药、难仿药的研制同样需要大量的生物技术创新。2018年国务院办公厅印发的《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》明确指出，要加强仿制药技术攻关，鼓励仿制的药品目录内的重点化学药品、生物药品关键共性技术研究列入国家相关科技计划。采用与Ⅱ型糖尿病治疗原研药“艾塞那肽”相同的机理机制，国产创新药着力从人源化和长效等多个角度，对糖尿病口服用药进行改进研究。通过构建基因工程串联技术、多肽蛋白药物制备技术、生物药物长效制剂技术等先进技术平台，我国医药企业近期在这类药物的研制上取得了一系列突破。

国产恩替卡韦片在仿制时也通过创新采用嘌呤环的构建技术，有效避免繁琐的层析色谱分离，简化后处理过程，在提升产品质量的同时进一步降低了生产成本。

一致性评价确保仿制药物美价廉

网络上曾有这样的说法：“原研药和仿制药有效成分的纯度有差别，一个可能是80%—90%，另一个只能做到30%—40%。”针对这样的言论，首都医科大学宣武医院药学部主任张兰回应，这种说辞是完全不负责任的。

“药学等效性评价是我国仿制药一致性评价的重要内容。”张兰说，药学等效性要求仿制药必须与原研药具有一样的药物活性成分、含量、给药途径、剂型，并符合药品质量标准。

为提升我国制药行业整体水平、保障药品安全性和有效性，国务院办公厅2016年发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求仿制药开展与原研药质量和疗效一致性的评价。上海交通大学附属瑞金医院药学部主任卞晓岚表示，一致性评价重点是验证仿制药在设计和生物学吸收代谢等方面与原研药等效，中国的仿制药质量和疗效一致性评价起步标准很高。

在开展一致性评价提高国产仿制药质量的基础上，国家开展带量集采，让国产仿制药获得与原研药公平竞争的机会。“药品集采将通过一致性评价的仿制药与原研药放在同一个公开平台上公平竞争。”章明表示，高质量的仿制药非常需要在临床应用中获得证明自己的机会。

数据显示，八批国家集采之后，患者使用原研药和通过一致性评价的仿制药等高质量药品比例，由集采前的50%提高到95%以上，临床药品整体质量水平得到提升。

常峰认为，近年来，我国仿制药工业在质量、生产能力及市场地位等方面进步很大。一致性评价政策在审批环节严守仿制药“质量关”，我国仿制药出海数量不断增加，国际认可度的提升也从侧面说明我国仿制药水平的提高。

“目前我国正处于由仿制药大国向仿制药强国跨越的阶段。”常峰说，市场上药品未通过一致性评价及不具备规模生产和产品管线优势的企业正在被淘汰，仿制药正逐步实现原研药的高质量替代，医药产业集中度不断提升。在此基础上，我国患者用药质量将得到进一步提高。