他们成功将益生菌“改造”成肿瘤疫苗

本文转自：新华日报

微信公众号“刘宝瑞肿瘤医疗网络平台”的第一篇推送发表于2019年6月23日，这篇推文里介绍了肿瘤免疫治疗的三项新策略：PD-1抗体、新抗原疫苗、特异性细胞疗法。也是在同一年，刘宝瑞教授团队在肿瘤个体化新抗原免疫治疗领域的原创性研究结果及临床应用登上了国际知名期刊Journal of Clinical Investigation。此后，这个微信号更新了五年，没有花哨的排版、没有“震惊体”，就是一位医生向其他医生不定期分享肿瘤治疗最新的论文、经手的真实病例与思考，前沿又理性。

2022年，刘宝瑞教授团队将益生菌改造为抗肿瘤疫苗的研究，登上Nature子刊，在抗肿瘤疫苗领域再次发出了中国声音。他们的相关研究目前也已经进入了临床试验阶段，给晚期癌症患者带来新的希望。《江苏医药向“新”进行时》，本期带您走近刘宝瑞教授团队，走近抗肿瘤疫苗这个大家尚不熟悉，却是与癌症角力的“新战场”。

□ 本报记者 杨 彦

2022年，刘宝瑞教授团队将益生菌改造为抗肿瘤疫苗的研究，登上Nature子刊，在抗肿瘤疫苗领域再次发出了中国声音。他们的相关研究目前也已经进入了临床试验阶段，给晚期癌症患者带来新的希望。《江苏医药向“新”进行时》，本期带您走近刘宝瑞教授团队，走近抗肿瘤疫苗这个大家尚不熟悉，却是与癌症角力的“新战场”。

注射“疫苗”，让身体主动识别出肿瘤细胞

肿瘤也有“疫苗”吗？这几乎是每一个“门外汉”听说肿瘤疫苗后的第一反应。小时候吃的“糖丸”，胳膊上“开花”的卡介苗，大家更熟悉的是预防性疫苗。乙肝疫苗之于肝癌、HPV疫苗之于宫颈癌，也可以在某种程度上被认为是预防肿瘤发生的疫苗。但南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤医学中心兼免疫治疗中心主任刘宝瑞教授团队研究的肿瘤疫苗，却是在另一个维度——原位疫苗、新抗原疫苗，它们都是治疗肿瘤的“疫苗”。

之所以被称为“疫苗”，是因为这是一种主动免疫治疗策略。“肿瘤细胞能在体内肆意生长，很重要的原因其实是肿瘤细胞和正常细胞‘长得’太像了。”鼓楼医院肿瘤中心执行主任，南京大学博士研究生导师李茹恬打了个通俗的比方：当病毒、细菌入侵人体，很像是开会的会场里跑进了一只小猫，一下子就能发现，表现为身体会发生发烧、疼痛、红肿等症状。而肿瘤则不一样。“肿瘤的情况像是开会的会场里混进了一个‘罪犯’，从外表来看和普通人一样，都是两只眼睛一张嘴，作为‘安保’的免疫系统就有可能疏漏了。”李茹恬表示，这就是肿瘤的“免疫逃逸”，肿瘤疫苗的作用则像“通缉令”，让免疫系统能够重新识别、监控和消灭异常的肿瘤细胞。

新抗原疫苗、原位疫苗，可以看作对免疫系统的“提醒”方式不一样。李茹恬告诉记者，新抗原肿瘤疫苗是一种“定制化”的方法，从患者的基因测序中找具有肿瘤特征的突变，“像在开会的会场里发了一张‘通缉令’，告诉大家除了两只眼睛一张嘴之外，‘坏分子’脸上还有一道疤，有了‘通缉令’作对比，让免疫系统快速方便‘找到肿瘤’。”原位疫苗不需要进行肿瘤抗原筛选和体外制备，通过放疗、瘤内注射等方法，让肿瘤自己释放出抗原来，“通俗来说，就是让‘罪犯’自己来露出马脚，同时使用‘疫苗增强剂’，将肿瘤本身转化成疫苗，启动肿瘤免疫。”

2017年，美国和德国的大学开展了有关黑色素瘤、脑胶质母细胞瘤等相关探索性的临床研究，发现个体化肿瘤疫苗对疾病复发起到延迟作用。作为南京大学肿瘤研究所、江苏省肿瘤新技术医学中心，南京鼓楼医院对于肿瘤疫苗的研究与世界同步开始。在新抗原疫苗领域，刘宝瑞教授团队独立研发的个体化多肽新抗原纳米疫苗，将抗原更多地富集到淋巴结，诱导产生的“有效”T细胞数量提高了17倍。2022年，刘宝瑞教授团队开发了一种工程化食品级益生菌乳酸乳球菌原位疫苗——FOLactis，通过瘤内注射给药，诱导了更强的肿瘤抗原特异性免疫反应，在多种免疫细胞浸润不良和抗PD-1治疗耐药的肿瘤中具有更好的全身抗肿瘤疗效。这种高度原创性的方法引发了世界关注，同样也吸引了很多国际患者，千里迢迢前来南京寻求救治。

“没办法了？我们还有个办法再试一试！”

“怎么样才能算作一个优秀的肿瘤科医生？就是别的医生说你这个病已经没办法了，但是我们会说，我们还有个办法再试一试。”刘宝瑞教授给“优秀的肿瘤科医生”这样“下定义”。

“已经没有办法了”，前来南京鼓楼医院求治的晚期癌症患者，很多都听过这句话。

38岁的金女士，面对的是棘手的软组织肉瘤。在癌症中，软组织肉瘤是一种“罕见病”，但患者大多年轻，因此“没有办法了”这句话，对他们来说尤其残酷。

2005年体检时，金女士发现了左大腿有肿块，切除后病理显示为滑膜肉瘤，当时接受了标准的放化疗。13年后，金女士肺部出现转移，随后的4年，金女士一直在辗转治疗中，2022年6月因为反复刺激性干咳来到鼓楼医院。入院后检查发现，患者止不住的咳嗽是源于纵隔肿瘤压迫，但是肿瘤范围很大，常规剂量的放疗估计难以耐受。患者已经接受了当时所有的常规治疗，后续看起来已经没有可行的方法。当时，鼓楼医院肿瘤中心正在开展一项原创的、以FOLactis技术为核心的临床研究，采用PD-1单抗+免疫性放疗+原位疫苗的组合治疗模式。大分割放疗改善微环境、促进肿瘤抗原释放，同时使用FOLactis进行瘤内免疫注射，形成复合原位疫苗效应，增强肿瘤特异性免疫，对远处转移灶也可产生作用。第一次瘤内注射完成后，患者的咳嗽症状即有明显缓解，现在肿瘤已经明显退缩，获得了很好的生活质量。

患者孙阿姨，宫颈癌术后，很快发现了外阴肿块，全身多处淋巴结转移。随后孙阿姨先后用上了三种化疗药物、两种抗血管生成药物，但肿瘤没有“安稳”多久又开始增大，右肺还出现了新发病灶。面对“失控”的肿瘤，孙阿姨到南京鼓楼医院求治，刘宝瑞教授团队为她用上原位疫苗技术，总共注射了四次“疫苗”，配合大分割放疗及全身PD-1单抗应用，患者的肿瘤接近完全缓解，血液肿瘤指标也降至正常。

72岁的窦奶奶，是一位胃癌患者，2023年7月份做了胃癌手术，10月份窦奶奶就摸到了右侧中腹部“硬包块”，时有疼痛，考虑是胃癌的转移性病灶。因为窦奶奶还患有脑梗死、高血压、眩晕症等基础疾病，主观上也十分抗拒化疗，随后在南京鼓楼医院接受了4次原位疫苗注射治疗，过程顺利。窦奶奶感觉肚子上能摸到的包块逐渐变软变小、疼痛感也在消失。治疗后复查PET-CT，发现肿瘤不仅缩小了，而且“活性”消失。

这些令人欣喜的结果，是因为新技术，也因为新技术背后的“医者仁心”。

基因测序等新技术催生免疫治疗大发展

肿瘤的治疗发展经历了传统疗法（手术切除、化疗、放射治疗）、靶向治疗，再到现今如火如荼的免疫治疗阶段。肿瘤的免疫疗法，大家耳熟能详的已经有PD-1/L1抑制剂、CAR-T细胞疗法，而肿瘤疫苗在免疫治疗中正成为学术活跃度最高的焦点。

采访中，刘宝瑞教授、李茹恬教授也告诉记者，免疫疗法其实出现已有百年，从医疗界浅尝辄止到如今如火如荼，本身也是技术发展的结果。

肿瘤的免疫治疗最早可以追溯到19世纪末，外科医生Coley发明了一种由灭活细菌构成的“COLEY毒素”，将其进行瘤内注射能使肉瘤患者产生免疫反应，并在部分患者中观察到了肿瘤消退的迹象。但“COLEY毒素”的疗效总体并不理想，此后肿瘤内的免疫治疗的发展也一直非常缓慢。直到人类对于免疫系统的了解深化，高通量基因测序、大数据分析等技术的兴起和应用，让医学界对肿瘤与基因异常的认识更为微观和精准，让“量身定制”个体化抗原疫苗成为可能。合成生物学的快速发展，也使得“智能”微生物递送系统的设计成为可能。

刘宝瑞教授列举了研发中曾经遇到的瓶颈病例，在免疫细胞治疗研究中，免疫细胞能不能到达肿瘤组织是个困扰学界很久的难题，疫苗是一段蛋白，进入人体后本身就有可能发生降解，如果免疫细胞到达肿瘤组织太少，或是即使到了也仅仅是在周边“徘徊”，发挥不了大作用，该怎么办呢？刘宝瑞和团队在多项国家课题的支持下，创新性地开辟了一条“新路”，给疫苗这段蛋白加了一条脂质体的“尾巴”，做成了纳米疫苗。别小看这条“尾巴”，它让免疫细胞在肿瘤组织聚集和穿透的数量提高了10倍左右，在此基础上，团队研究者开启了晚期胃癌一线治疗的前瞻性临床试验。初步结果显示，对于晚期胃癌，在目前标准化治疗的基础上，加上这种免疫细胞治疗，有效率从66%提升到了83%。

专精在肿瘤疫苗方面的研究，也带动了相关技术的提升。李茹恬介绍，实体瘤的肿瘤微环境比较复杂，通过瘤内注射，免疫细胞可以直接打到肿瘤组织内部，原位疫苗就采用瘤内注射的方式给药。但这种注射与普通肌肉注射不一样，“肿瘤是立体的，要让药物均匀地分布到肿瘤内，没有现成的注射工具，我们根据需要自行来设计，希望可以更精准、更高效给药。”据了解，围绕瘤内注射，南京鼓楼医院已经发展了十多项新技术，这些新技术同样也可以运用到其他疾病的治疗中，惠及更多患者，并已经受到相关企业的关注，展开了产业合作。

“我们做什么攻关，做什么研究，这一点非常重要。”刘宝瑞说，病人的需求，医生要将其升华成科学问题，个体化免疫治疗的模式有了令人鼓舞的结果，但刘宝瑞也提醒，新技术目前正在临床研究阶段，不是万试万灵的“神药”，与癌症的斗争有了曙光，但角力还在进行中。