【生物类似药纵览】生物类似药的临床研究设计

本文转自：中国医药报

在完成了生物类似药的药学研究以及非临床研究后，即进入生物类似药的临床研究阶段。

临床研究的一般考虑

生物类似药的临床研究亦遵循生物类似药的整体开发原则，通过开展临床试验，验证生物类似药与参照药在人体的有效性、安全性、药代动力学、药效动力学等方面是否存在临床上的显著性差异。

为了达到上述目的，一般需要开展以下两种类型的关键性临床研究。

药代动力学相似性研究

主要目的是证明生物类似药及其参照药在人体PK（药代动力）方面的相似性。

此种研究通常设计为生物类似药及其参照药的单药、单剂量的Ⅰ期临床PK比对试验。临床研究的目标人群根据研究药物的特性，如参照药的安全性、具体作用机制等，可选择健康受试者或者参照药适应证范围内的患者人群或敏感人群。在某些情况下，由于患者疾病治疗的要求或者药代剂量或时间依赖性，PK比对试验可以根据临床治疗用药方案为多剂量试验。在此阶段研究中，如果有PD（药效）相关指标，应尽量加入，以获得PD相关的对比数据。

完成此阶段试验后，即可获得生物类似药的PK、安全性等相关数据。通过这些数据，可以判断药物是否符合临床药理学要求以及是否能满足监管机构设定的PK相似性的要求。一旦Ⅰ期临床PK比对试验证明了PK相似性，将进入生物类似药的下一步开发，即在患者人群中开展Ⅲ期临床研究。

临床疗效、安全性、免疫原性的可比性研究

主要目的是验证生物类似药与其参照药在最终药物上市的目标人群，即患者人群中的临床疗效、安全性、免疫原性是否相似。

通过随机、平行对比的Ⅲ期临床研究，可以达到上述目的。Ⅲ期临床研究推荐双盲试验，且通常为等效性设计。具体设计需要符合生物类似药计划上市销售所在地的法规要求。

在生物类似药临床研发中需要特别强调的是，生物类似药所有临床研究的目标并不是为了进一步提高药物的临床疗效，而是为了发现在目标人群中生物类似药与其参照药是否存在临床上的差异性，如PK、疗效、免疫原性等方面的差异。因此，为了能够准确地观察到生物类似药与其参照药之间的临床差异性，应尽量选择敏感的，即疗效差异度尽可能小的人群（健康受试者或患者）来完成上述临床研究。

临床试验设计的总体考量

生物类似药的临床研究作为生物类似药注册上市过程的重要一环，同时亦服务于整体上市注册策略。

如果参照药有多个获批的适应证，在计划生物类似药的上市整体注册策略时，首先需要确定在何种疾病适应证中开展临床试验。通常，在一个适应证上获得生物类似药的等效性验证后，同一发病机制内的其他适应证也会获得疗效上的认可，即适应证的可外推性。

生物类似药的Ⅰ期临床研究通常在健康受试者中开展，不涉及疾病种类的选择。部分由于药物作用机制，对健康受试者存在安全性隐患的，可以选择合适的疾病种类进行PK比对研究。

生物类似药的Ⅲ期临床等效性研究目标人群，需要在参照药已经获得批准的适应证中选择。适应证的选择主要需考虑以下几个因素。

应与目标上市销售所在地已获得批准的适应证一致

部分药物在中国获批的适应证与国外如美国、欧盟等地获批的适应证存在差异。

因此，如果目标市场仅为中国，则用于验证临床疗效等效性的Ⅲ期临床试验的适应证必须为中国已经获批的适应证；如果目标市场包括中国、美国、欧盟等，适应证则需要与上述等地监管部门综合讨论后决定。

所选疗效指标必须满足等效性检验的统计学需求，同时能反映临床治疗结果，且最好与参照药注册临床试验所用一致

药物在不同的适应证人群中具有完全不同的治疗疗效。临床疗效等效性验证试验的主要目的是发现在患病人群中生物类似药与其参照药是否存在临床疗效上的差异性。因此，选择的适应证疾病种类，或者说疾病对应的疗效指标，必须是足够敏感的、可以满足统计学上检验生物类似药与其参照药疗效差异的。例如肿瘤治疗领域的客观缓解率（ORR）、病理完全缓解率（pCR）等，类风湿关节炎（RA）治疗领域的ACR20指标等。

应评估所选适应证开展Ⅲ期临床试验的可行性

参照药的适应证具有多种的时候，需要根据开展Ⅲ期临床试验所在地的实际情况，如疾病发病率、治疗方式是否符合当地常规，试验可能的入组情况等，评估此适应证人群是否适合作为Ⅲ期注册用等效性临床试验的研究对象。

应根据申请人自身的市场推广计划选择符合申请人目标的适应证

生物类似药具有参照药适应证外推这一特点，即在一种病理机制下，如果参照药获批多种适应证，只需在其中一种适应证中证明生物类似药的疗效及安全性后，即可获得此种病理机制下其他适应证的疗效、安全性认可。因此，如果参照药具有多种批准的病理机制，申请人需要根据自身的市场目标，选择相应的适应证开展Ⅲ期临床研究。

综合以上考虑，申请人需设计整体注册用Ⅰ期、Ⅲ期临床试验方案，并得到相关监管机构的认可后，方可开展相应临床试验。

适应证的外推

在得到一种适应证人群的生物类似药与其参照药的临床疗效、安全性、免疫原性等效性结论后，通常可以获得在此类疾病同种发病机制下其他适应证的临床等效结论，具体需要与计划上市销售所在国家和地区的监管部门协商。

申请人在寻求适应证外推时，应着重讨论其他适应证的病理机制与已经得到等效性验证的适应证之间的关联性，进而讨论在此种病理机制下，生物类似药与其参照药对应的作用机制之间是等效的，最终推导在新的适应证中，生物类似药与其参照药具有同样的临床疗效。

例如，某个药物在一种获批的适应证中主要依靠其ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性）作用产生治疗效果，则通过生物类似药与其参照药的质量、非临床研究、临床研究等可比性数据，得到其他主要依靠ADCC作用产生治疗效果的适应证，在接受生物类似药治疗后，具有与参照药同样的疗效。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）