【生物类似药纵览】生物类似药关键性注册研究中的临床药理学比对研究（上）

本文转自：中国医药报

生物类似药的研发遵循逐步递进原则，候选药在药学及非临床比对试验证明其与参照药相似的基础上，进入临床比对试验研究。生物药分子量大、结构复杂，相较于绝大部分小分子仿制药的临床评价只需开展生物等效性试验，生物类似药和参照药的临床比对试验通常需开展PK和（或）PD比对试验（临床药理学比对研究）以及临床有效性、安全性和免疫原性比对试验。

生物类似药的临床比对试验研究通常从临床药理学［PK和(或)PD］比对研究开始，评估二者PK和（或）PD相似性，为后续临床有效性比对试验设计奠定基础。某些情况下，PK和PD的相似性也可作为充分的临床证据支持生物相似性评估。

PK和PD差异的比对试验研究在设计中应选择最敏感的研究人群、参数、给药剂量、给药途径、检测方法，对样本量的估计应具有科学依据，并预先设定相似性评判标准。

PK比对研究

与小分子药物相比，生物类似药在吸收、分布、代谢和排泄（ADME）方面具有独特的性质。如大分子抗体药物口服生物利用度差、表观分布容积低、清除率低、半衰期长，常呈非线性分布及消除，并具有潜在的免疫原性等。

一般情况下，PK比对试验是评价生物类似药临床相似性的第一步，PK参数能敏感地反映生物类似药和参照药之间的潜在差异性，为后续的疗效比对试验提供基础。

以下是PK比对研究的关键考量点。

参照药的选择和来源 临床试验用参照药应尽可能选择已在我国获批进口注册或临床试验的参照药。对拟选择与我国获批进口注册或临床试验产地不一致的同一企业的原研药品作为参照药的，在临床试验开始前，应提供不同产地参照药之间可比的证据或开展不同产地参照药的比对研究并证明二者可比后，方可将未获批产地的参照药用于临床试验。

试验设计 PK比对试验研究，通常采用等效性设计评价生物类似药与参照药在吸收率/生物利用度方面的相似性。

一般根据药物的半衰期及免疫原性特点选择单剂量交叉设计或平行设计。对于半衰期短（如小于5天）和免疫原性低的药物，应采用交叉设计，以减少个体间的变异性的影响从而减少样本量。采用交叉设计时应确保给药周期之间有足够长的清洗期，以避免前一剂量的残留效应。对于半衰期长或可能形成抗药抗体的药物，通常采用平行设计，设计时要充分考虑组间的均衡性。单抗类药物的生物半衰期一般较长，且具有潜在的免疫原性，常采用平行设计，如曲妥珠单抗及贝伐珠单抗等。对于半衰期短但存在潜在免疫原性的药物如利拉鲁肽，原则上采用平行设计，如采用交叉设计应考虑免疫原性对结果的影响，建议对每个给药周期前后进行抗体检测。除了考虑药物的半衰期和免疫原性以外，试验设计的选择还应考虑生物类似药和参照药的个体间变异和个体内变异。对于个体内高变异药物，可采用重复交叉试验设计。

PK比对试验多推荐单次给药设计。单次给药能更敏感地比较药物间的差异，但以下情况需要进行额外的多次给药PK比对试验：单次给药PK比对试验结果无法评判相似性；药代动力学特征呈剂量或时间依赖性，并可导致稳态浓度显著高于根据单次给药数据预测的浓度。多次给药的PK比对试验研究也可以在开展临床有效性比对研究期间进行。

研究人群 在符合伦理的前提下，PK比对试验可选择健康志愿者作为研究人群，也可在参照药适应证范围内选择适当的敏感人群。

年满18周岁的成年健康志愿者是较为理想的均质性研究人群，可以减少疾病状态及伴随用药对研究药物体内过程的干扰，从而减少变异的来源，能更好地反映出候选药与参照药之间的PK差异。可以仅选择健康男性志愿者，并通过入选和排除标准对可能影响PK参数的因素进行控制，如年龄、体重/体重指数等。若在健康志愿者中进行PK研究以支持生物相似性，还鼓励在患者临床比对试验中获得关键PK数据，为相似性评价提供支持性证据。

对于一些有细胞毒性（如细胞毒性抗肿瘤药物）或有明显的免疫原性的药物，出于安全性考虑，建议在参照药适应证范围内选择适当的敏感人群进行PK比对研究。有些药物虽是非细胞毒性药物，但对健康志愿者可能产生明显不良影响，通常也不建议选择健康志愿者作为研究人群。如利妥昔单抗会降低B淋巴细胞，对健康人免疫功能造成影响，通常选择CD20阳性B细胞淋巴瘤并经标准治疗按照非霍奇金淋巴瘤国际工作组标准评估达到完全缓解（CR）或未确定的完全缓解（CRu）的患者开展PK比对研究。

对于某些单抗类药物，PK可能受靶介导的清除影响，除了在健康人群，还需在参照药适应证人群开展PK比对试验。如有多个适应证的，一般不需对所有的适应证人群都进行PK比对研究，而是选择临床终点易于判定的适应证人群。如果参照药适应证治疗领域有明显差别，且存在不同靶介导的清除机制，则需分别进行PK比对研究。另外，应考虑到后期临床适应证的外推。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）