推进新工具新标准新方法赋能药品监管

本文转自：中国医药报

推进新工具新标准新方法赋能药品监管

——欧美药品监管科学发展近况简介

关注国际药品监管科学方面的新进展和新举措对监管科学研究有重要的价值和意义。今年上半年，欧洲药品管理局（EMA）发布了监管科学战略中期报告，全面总结了实施《2025监管科学战略》以来所取得的成就。同时，欧美等国家和地区就药品监管新工具、新方法、新标准形成了一些思考性文件和建议性文件，监管科学研究成果在药品监管领域得到更广泛的应用。

□ 张昊

欧盟药品监管科学动态

EMA监管科学战略中期成就（2022）

EMA制定《2025监管科学战略》是因为监管机构需要支持日益复杂的药物开发，通过融合不同的技术来促进和保护人类和动物健康。此外，随着大数据技术应用，人们认识到真实世界证据将为药物研发使用开辟新的信息来源，监管机构需要采取行动应对收集和处理数据所带来的挑战。中期成就报告以简洁的形式概况了2020年3月至2022年12月EMA在监管科学领域的主要成绩。报告强调了促进临床试验的创新、促进在决策中使用高质量的真实世界数据、证据生成中加强患者参与、促进卫生技术评估（HTA）对创新药物的准备和下游决策，以及支持精准医学、生物标志物和组学的发展五大类监管科学成就。

促进临床试验的创新一是启动临床试验信息系统（CTIS），促进《临床试验条例》（CTR）落实。具体措施包括专门针对赞助商和成员国用户制定在线培训计划，重组临床试验小组以及每月发布关键绩效指标，以监控欧洲临床试验环境。二是提出欧盟加速临床试验倡议（ACTEU）并制定相关工作计划。成立加速临床试验指导小组并发表临床试验问答。三是制定医药机构负责人和欧盟创新网络工作计划，目的是改进和重新启动加速临床试验的科学咨询。

促进在决策中使用高质量的真实世界数据一是启动欧盟数据分析和真实世界询问网络项目（DARWINEU）。DARWINEU主要由协调中心、监管方和数据合作方组成。DARWIN EU具备两大特点：可以为研究人员提供数据标准化和数据分析工具，帮助研究人员简化分析流程，提升结果的一致性；其应用程序在数据合作方本地运行，仅向协调中心共享处理后的结果，既保护了数据隐私，又满足了欧盟监管要求。二是建立和扩大用于药品监管的观测数据源目录。三是探索DARWIN如何捕获和分析患者体验数据。

证据生成中加强患者参与一是将与患者及其组织的互动框架更新为参与框架，新的参与框架还提到了患者体验数据和如何在药物开发和监管评估过程中进一步纳入这些数据。二是召开患者体验数据多方利益相关者研讨会，就欧盟生成和收集患者体验数据的最佳方法提供建议。三是通过学术合作专家的参与，研究绘制、分析收集和使用患者体验数据的方法。四是发布以患者为中心的药物开发讨论文件。文件确定了关键领域，并结合患者的观点促进药物开发的质量、相关性、安全性和效率，为监管决策提供信息。

促进HTA对创新药物的准备和下游决策一是与欧盟卫生技术评估网络商定优先事项，包括向药品开发商提供多次平行咨询、交换上市许可监管评估结果信息、优化授权后数据生成工具等。二是从方法和操作角度出发，制定到2023年的工作计划，为实施《卫生技术评估条例》做准备工作。三是完成联合研究，包括产品评估分析和访谈等。

支持精准医学、生物标志物和组学的发展一是成立研发平台行业利益相关者焦点小组，就新工具、新方法进行研讨，包括数据终点、真实世界证据、生物标志物、生物等效性建模和模拟方法等。二是通过创新工作组和业务会议为研发人员提供支持。三是发行生物标志物从发现到药物开发的出版物。四是在一些领域发起国际人道主义倡议。

报告最后提到新冠疫情没有阻碍战略的实施，反而成为体系变革的催化剂，使战略目标平行推进得以实现。尽管取得了显著进展，但EMA仍将关注各项工作的持续性进展，以期到2025年顺利实现战略目标。

EMA制定草药制剂现代生产技术思考性文件

EMA于2023年8月发布了关于制定草药制剂现代生产技术思考性文件的概念文件，以支持行业开发和应用有关草药制剂的现代生产技术。EMA认为现代植物提取技术已广泛应用于食品或化妆品行业，但尚未广泛应用于工业水平的草药制剂生产，因此几乎没有上市许可申请/注册相关指南，现代生产技术对草药制剂关键质量属性的影响也有待深入研究。与传统方法相比，现代生产技术具有多种优势，例如更高的提取效率、减少有机提取溶剂的使用、使用无害溶剂、减少提取时间和减少能源消耗等。EMA指出，将讨论现代生产技术应用于草药制剂的机遇和挑战，以及将其纳入上市许可申请/注册卷宗所需关注的问题。

EMA发布有关单臂试验作为药物授权的关键证据的思考文件

2023年4月，EMA发布有关单臂试验作为药物授权的关键证据的思考文件，目的是激发单臂试验相关概念和挑战的科学讨论，并改进其设计和实施。

随机对照临床试验已被广泛用于评估药品的安全性和有效性。试验中，患者被随机分配到对照组和治疗组，通常这些试验应包括大量的参与患者。但是在罕见病、癌症等特定的领域，新药的目标人群通常非常少，试验中所有患者都接受试验性治疗，并且只能观察试验性治疗的结果。所以，对于这些药物来说，使用单臂试验可能更为可行。

思考文件主要讨论了试验类型和单臂试验的特征，并描述了有助于阐明单臂试验评估和解释的考虑因素，这些因素包括目标和试验人群、外部信息的作用、统计原则和偏倚来源等。

美国药品监管科学动态

美国食品药品管理局（FDA）发布《使用真实世界数据和真实世界证据支持药品和生物制品监管决策的考量因素》

FDA于2023年8月发布了《使用真实世界数据和真实世界证据支持药品和生物制品监管决策的考量因素》的定稿指南。指南列出了使用真实世界数据进行临床研究设计的注意事项，并阐明了FDA对使用真实世界数据进行临床研究以支持药物安全性和有效性决策的期望。

指南涉及的主要监管考量包括：数据收集和分析的透明度、访问真实世界数据、研究监测、安全性报告、申办人的其他责任和在常规实践中根据紧急使用授权使用（EUA）产品生成的真实世界数据分析。

召开罕见病药物临床试验设计和分析研讨会

2023年5月，FDA药物评估和研究中心和约翰霍普金斯大学的监管科学和卓越中心共同主办了研讨会，讨论如何应对罕见病药物临床试验设计和分析中的挑战。

罕见病药物开发面临许多挑战，如由于个体疾病患者数量少，临床试验设计和解释面临挑战；大多数罕见病缺乏药物开发先例；一些罕见病药物临床试验缺乏确定的终点，包括生物标志物和临床结果测量等。罕见病药物开发试验的设计和实施由多个数据来源提供信息，数据的高质量和适用性非常重要。使用创新的试验设计和分析方法，包括适应性设计和贝叶斯统计方法是应对罕见病药物开发挑战的潜在策略。研讨会重点讨论了如何为罕见病药物临床试验收集高质量且适用的数据、利用数据源为罕见病药物开发提供信息和罕见病药物临床试验中使用的设计和分析方法等。研讨会的主要受众是学术研究人员、小型或新兴制药和生物技术公司、患者利益团体和其他利益相关者。

FDA鼓励使用贝叶斯统计方法提高药品审评能力

贝叶斯统计是一种将概率应用于统计问题的特殊方法，可以用于几乎所有使用传统统计方法的情况，并且具有一定优势。例如，当来自不同学科的专家已经确定存在临床试验外部的高质量相关信息时，可以利用贝叶斯统计方法使研究更快地完成并且参与者更少。

近年来，贝叶斯统计方法在儿科药物开发中的应用越来越多，由于儿科药物开发的许多案例是在证明药物对成人安全有效之后进行的，因此贝叶斯统计可以纳入成人用药的信息，用于研究药物对儿童的影响。FDA预计在2024年第二季度末之前，组织召开研讨会，探讨复杂适应性、贝叶斯和其他新型临床试验设计。

（作者系中国药品监督管理研究会监管科学研究分会委员）