系统性红斑狼疮是怎么回事？国内已有两款生物制剂获批

近日，作为自身免疫性疾病的系统性红斑狼疮（SLE）冲上社交平台热搜。它是一种系统性自身免疫性疾病，因目前无法根治，被称作“不死的癌症”。

四川大学华西医院风湿免疫科四级专家赵华接受记者采访时表示，红斑狼疮的全称是系统性红斑狼疮，除了会引起皮肤性状的改变外，也会引起全身多系统脏器的损害。“患者的脏器受损比例非常高，可以说没有100%也超过90%。但如果患者从早期发病到治疗、再到后期随访都能严格科学治疗，即使出现多系统脏器受损，也不影响病人的绝大多数身体机能和寿命。”赵华介绍说。

目前，临床中将激素药物、生物制剂等用于对系统性红斑狼疮的治疗。其中，国内已获批用于治疗该病的生物制剂包括葛兰素史克的贝利尤单抗和荣昌生物（SH688331，股价67.75元，市值369亿元）的泰它西普。

但总的来说，过去几十年间，全球获批用于治疗该病的生物制剂只有寥寥数款。在国内，尽管有多个上市公司宣布布局了相关适应症的药物研发，也还是多处于早期研发阶段。

图片来源：视频截图患者临床表现差异大多系统脏器受损比例高

近期，红斑狼疮（SLE）在社交平台引发关注。

根据国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心和国家风湿病数据中心共同发起并撰写的《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》（以下简称《报告》），SLE是一种系统性自身免疫性疾病，发病原因不明，与遗传、激素、环境等多种因素有关，以患者血液中存在多种自身抗体和多器官受累为突出临床特征。

随着对SLE的认识越来越全面，人们逐渐发现并认识到，除了肾脏严重损伤，SLE还有皮肤、血液系统受累以及骨骼关节、肌肉受损等临床表现。

国家风湿病数据中心收录的病例数据显示，在SLE患者脏器受累的临床表现中，排名前四位的是皮肤黏膜损害、关节炎、血液系统损害和狼疮性肾炎，患者比例分别为58.8%、55%、42.3%和33.7%，这证明了SLE是一种可以引起患者多脏器受累的全身性疾病。

广东省第二人民医院风湿免疫科副主任医师郭欣对记者表示：“系统性红斑狼疮这一名字的由来，是因最早发现这一疾病的患者往往出现面颊部类似蝴蝶形状的红疹，看上去像被狼咬过一样。”

郭欣继续说道：但SLE不仅仅会导致皮疹、脱发、口腔溃疡、晒太阳过敏等皮肤黏膜问题，还会影响全身多个脏器系统。严重者有可能威胁生命，甚至导致死亡。

赵华则表示，从名字上看，“红斑狼疮”让很多不了解它的人误以为这是一种皮肤病或其他传染性疾病。但它的全称实际上是系统性红斑狼疮，因此除了皮肤性状的改变外，也会引起全身多系统脏器的损害，所以红斑狼疮绝对不是一个单一的皮肤病。

赵华还补充表示，系统性红斑狼疮患者的脏器受损比例非常高。“可以说没有100%也超过90%了，只是程度有轻重”。

赵华紧接着又说道：“但如果患者从早期发病到治疗、再到后期随访都能严格科学治疗，即使出现多系统脏器受损，也不影响病人的绝大多数身体机能和寿命。”

而红斑狼疮的另一个重要特点，是患者的临床表现多样化、差异大。

图片来源：视频截图

“每一个系统性红斑狼疮病人的表现都可能和其他人不一样，同一个病人在不同临床阶段的表现也不同。轻则长一些皮疹，重则脏器受损甚至出现生命危险。因此需要教育大众的认知是，如果患有红斑狼疮，不要一概判定为危急重症，（不必）‘谈狼色变’、但也不能轻视，应该进行系统性的评估和治疗。”赵华总结说。

根据前述《报告》数据，我国SLE患病率约为每10万人中30~70人，据此估算，（报告发布时）我国有SLE患者可近100万人。发病对象以育龄期女性为主，男女患病比例为1：11.9，平均发病年龄为30.7岁，诊断时的平均年龄为31.6岁，平均诊断延迟10.8个月。

赵华表示，虽然大家把系统性红斑狼疮称为“不死的癌症”，但对于风湿免疫科而言，这已是一个非常常见的疾病。无论患病率还是发病率已经趋近于慢性疾病水平，虽然目前还无法根治，但经过几十年的努力，该疾病的临床治疗手段和临床治疗效果已经有了很大的进步。

此前，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心主任、北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰对媒体表示，SLE患者的5~10年生存率已较20世纪60年代的40%~50%有了显著提高。国内已有两款生物制剂获批降低患者对激素依赖

临床中，已经出现多种针对系统性红斑狼疮的治疗手段及药物。其中，激素仍然是目前治疗SLE的基础用药。

来自中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）的数据显示，我国84.13%的SLE患者正在使用激素治疗，其中部分患者用于维持治疗的激素剂量偏大，不良反应也随着剂量增加而增多。

但在临床工作中，医生通常面临着“如何帮助患者减少甚至不使用激素”这一问题。国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心办公室主任、北京协和医院风湿免疫科副主任李梦涛此前公开表示，分层治疗是一种有效的方法，根据患者的病情使用不同的激素剂量，还可以在控制住病情的情况下，由医生来决定逐渐减少激素用药到最小，乃至停用。

如何减少疾病复发和并发症，降低脏器受累累积，使用维持疾病稳定的最低激素剂量、甚至停用激素，改善患者的长期预后是达标治疗的重点内容，也是当前中国SLE诊疗中面临的挑战。

而生物制剂给系统性红斑狼疮带来了新的治疗手段。目前已经在国内获批上市的SLE生物制剂包括葛兰素史克的贝利尤单抗和荣昌生物的泰它西普。

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广东省第二人民医院风湿免疫科主任李天旺表示：对于激素和传统免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或反复复发的SLE患者，可考虑使用生物制剂。

他进一步解释说：相比激素、免疫抑制剂，生物制剂的优点是，更好更快地控制病情活动、改善临床症状、预防和减少复发、控制和减少疾病所致的内脏器官损害，并能帮助更快地减量、甚至减停激素，减少长期大量使用糖皮质激素带来的不良反应。

赵华则表示，生物制剂提供了更精准的靶向性治疗，比口服药物的疗效更精准、治疗更高效。

“生物制剂的功能打个比方，相当于精准判断出哪些是坏细胞，再从上游精准杀死这些坏细胞。而不是好坏细胞都一起杀。”赵华说道，“有了这些药物，SLE患者对于激素的依赖得以降低，医生在减停药物时也有了更大信心。”

在用药上，SLE的患者也无须长期进行大量药物治疗。赵华将SLE用药比喻为“拔河”，即“病情症状比较强时，我们用药也要用点力，病情退一些了，相应用药也松”。

赵华还介绍说：“部分病情稳定的患者，一个月的治疗费用可能就维持在五六百元、两三百元。”病情多样性加剧药物研发难度

但不能否认的是，SLE目前仍然是一种无法治愈的疾病。且由于SLE这种疾病的异质性、多样性，临床上对SLE新药的需求仍然存在。

近年来，多家制药企业也在针对SLE开发新的治疗手段，但获批药物数量却极其有限。记者注意到，最早获批的生物制剂是葛兰素史克的贝利尤单抗，其静脉应用剂型于2011年获美国食品药品管理局（FDA）上市许可，2017年其皮下注射剂型又获批。2019年4月，贝利尤单抗扩大适用人群，FDA批准其治疗5岁以上的儿童SLE患者，是美国第一款获批用于儿童SLE的药物。

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一直到贝利尤单抗首次获批十年后，2022年，阿斯利康的Anifrolumab单抗获得FDA批准用于治疗已接受过标准治疗的中重度SLE成年患者。

国内新药研发企业荣昌生物的泰它西普则是我国首个获批用于治疗SLE的“双靶”生物制剂。2021年3月，该药获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，该药与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的SLE成年患者。据荣昌生物2023年半年报，泰它西普在美国获批进行临床III期试验。

总结受访对象的观点，获批的SLE药物之所以寥寥，主要原因在于这种疾病的异质性和多样性，给其药物的临床入组、实验设计、有效性验证都带来了难点。

李天旺就表示：SLE发病机制复杂，是一种高度异质性疾病，不同患者的临床表现、疾病活动程度和严重度都有所差异，为临床试验制定终点制造了困难，导致很多生物制剂的临床试验无法达到临床终点；其次，SLE发病机制复杂，无法区分不同机制可导致哪些器官表现，或是同样的器官表现也可能是不同机制造成；另外，由于生物制剂的特殊性，其严重感染等副作用在治疗时也难以避免，这也是导致许多临床试验失败的一个主要原因。

赵华解释道：“免疫通路是一个网状结构，想通过解决一个节点去解决整个问题基本是不可能的。而SLE的异质性、多样性让100个病人的症状及病情都可能各不相同，甚至是差异很大的。这种情况下要保证临床试验的统一性、可比性是非常难的。”

她举例说，100个病人入组SLE药物的I期临床，符合进入II期临床试验条件的可能连5个人都没有，能进入临床III期的可能1个人都没有了。她认为：“所以SLE新药是一个很难走到临床III期阶段的品种，很多做到II期就做不下去了。”

赵华曾参与过SLE新药研发的临床试验。在过程中，她发现，要把进行实验的病人都进行清晰分类、再分别用药、进而观察总结药效，每一步都非常难。疾病本身的异质性，再加上纷繁芜杂的用药情况，创造出的“免疫变量”极有可能影响在研治疗的有效性。“这个过程中也会有企业面临投入和产出比的衡量，以及对新药研发风险性的考量，干脆就不做这个适应症的新药了。”她介绍说。

但学界和制药界的尝试仍在继续。2021年8月5日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）风湿病学和免疫学系主任GeorgSchett等人在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为《CD19-TargetedCARTCellsinRefractorySystemicLupusErythematosus》（意为“CD19靶向CART细胞在难治性系统性红斑狼疮中的表现”）的临床研究论文。

研究团队对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。该团队后续发布的论文显示，另5名难治性系统性红斑狼疮患者经CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。

利用CAR-T疗法治疗系统性红斑狼疮是一项新兴的治疗方法，以往CAR-T疗法，是通过体外改造T细胞，使其带上能特异性识别肿瘤细胞表面抗原的抗体，从而实现对肿瘤细胞的精准攻击。

对此，李天旺表示：虽然取得了令人鼓舞的进展，但目前还需要进一步的研究来确认CAR-T细胞治疗对SLE患者的长期疗效和安全性；此外，研究人员还需要解决CAR-T细胞疗法的制造和递送问题，以便使其成为一种可行的治疗方法。他认为，总的来说，这项研究为CAR-T细胞治疗SLE提供了新的治疗可能性，并为进一步的研究奠定了基础。

赵华也表示，目前关于CAR-T对SLE的治疗还在探索阶段，但对于新治疗手段的探索，未来或将丰富SLE患者的选择。

目前，国内已有诸多企业布局CAR-T疗法治疗系统性红斑狼疮，但均基本处于临床的早期阶段，包括亘喜生物的药物GC012F、药明巨诺（HK02126，股价2.69港元，市值11.09亿港元）的瑞基奥仑赛，目前均处于Ⅰ期临床。

图片来源：亘喜生物网站截图