药物性肾损害的中西医结合治疗与预防

药物性肾损害

药物性肾损害，又称药物相关性肾损害，通常指由于药物不良反应或药物不良事件所导致的药源性肾脏病，由各类中西药物引起，具有不同的临床表现和病理类型。肾脏是机体主要的排泄器官，人体服用的各种药物大部分是通过肾脏以原形或其代谢产物形式排出体外的。因此，药物与肾组织充分接触可对其产生毒性损害作用。临床上肾毒性药物品种繁多，但总是以一种或几种方式作用于肾脏造成肾脏损害，主要表现为肾毒性反应及过敏反应。近年来由于各种抗菌药物的广泛应用或非合理性地滥用药物，药物引起的急慢性肾衰的报道日益增多，其中急性肾衰约占34.3％，老年人及原有肾脏疾病者发生率更高。因此了解药物对肾脏的毒性作用，并合理用药，对最大限度地降低药物性肾损害的发生具有重要的临床意义。

本病根据临床表现可归属于中医学“尿血”“淋证”“腰痛”“癃闭”“关格”等范畴。

【病因病理 】

一、西医病因病理

肾脏是机体对药物高集聚、高代谢、高排泄的主要脏器之一，具有特殊的解剖和生理特点:①肾脏血流旺盛，药物容易到达肾脏；②肾脏具有极为丰富的毛细血管，内皮细胞面积大，药物和肾组织的接触表面积也大；③近曲小管细胞对多种药物成分有分泌和重吸收作用；④肾髓质的逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物浓度显著增加、局部毒性作用增强；⑤当药物排泄时，许多肾实质细胞的酶系统被抑制或灭活；⑥肾脏浓缩尿液；⑦肾组织代谢活性高，含酶丰富，容易受代谢抑制药损害；

⑧肾小管上皮的多种酶类、有机溶质和离子转运体可参与药物的吸收和代谢，使药物及其代谢产物易在肾小管上皮细胞内集聚。基于上述特 点，肾脏特别容易招致药物的毒性作用。可通过以下几种方式引起肾脏损害:①直接毒性作用；②免疫反应；③缺血性损害；④机械性梗阻；⑤药物对全身的毒性作用，继而累及肾脏。

最常见、最主要的肾毒性药物和毒物有氨基糖苷类、头孢菌素类、青霉素类和其他抗生素约40种，其次为造影剂、非甾体抗炎药、镇痛药、利尿剂、抗尿路感染药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、金属制剂等。最常见的肾毒性毒物有重金属和类金属、有机溶剂、农药、盐类、酚类等。

我国1988年颁布《医疗用毒性药品管理办法》中已明确规定的毒性药物品种共有28种。除西药外，国内外文献均有报道应用中草药导致的肾损害。中草药导致肾损害最突出的组织学改变是肾间质广泛纤维化和肾小

管损伤，无明显细胞增生或细胞浸润，间质血管病变明显。肾小球病变相对较轻，多数肾小球存在缺血征象(毛细血管袢轻度塌陷，基底膜皱缩)，无系膜扩张或毛细血管内血栓形成。一些研究表明，广防己、关木通、马兜铃等中草药中所含有的马兜铃酸是导致肾脏损害的主要物 质，其发生机理尚不十分明确。

二、中医病因病机

本病多因药物使用不当，而致火热毒邪内生，灼伤肾络，闭阻水道；或热毒耗液，致精亏血少，肾脏空虚；或药毒久伤，暗耗肾气，渐至肾元衰败而发病。本病病因与邪毒关系密切，所以主因为药毒伤肾，其病理性质属邪实伤正。一般初发之期多由药毒内伤，生热化火，伤津灼络， 以邪实为主；病至后期，肾气受损，遂转为正虚为主；另由于素体禀赋差异，药毒入内，化火生风，可产生过敏反应。

肾主水，是调节水液代谢平衡的重要脏器，一旦肾毒性药物用量过大， 或者素体肾气不充，即使常规剂量，亦可损伤肾脏，肾功能受到损害， 气化失司，小便开阖失常，阖多开少或不开只阖，则湿浊留于体内而发病。湿浊内停，邪气壅塞三焦，气机不畅，小便不得排泄导致“癃闭”。湿浊内留，客于中焦，胃失和降而上逆，而致小便闭、呕吐并见之“关格”。湿性黏滞，易阻塞气机，气滞而血瘀，并且湿为阴邪，易伤肾阳，终成肾气不化、瘀血阻络之证。肾阳虚弱，不能温煦脾土，发展为脾肾阳气俱伤。阴为阳之基，阳为阴之用，阳损日久伤阴，而成阴阳两虚之证候。

药物导致的急性肾损害临床表现为一次或连续用药数日后出现的肾衰竭，大多数患者表现为肾实质性急性肾损伤，少部分可表现为功能性(肾前性)或梗阻性(肾后性)急性肾衰竭。药物导致的慢性肾损害常在长期持续或反复间断用药后缓慢起病，患者若进行肾脏病理检查可见不同程度的慢性肾小管间质病变。某些药物对肾脏的某些部位有特殊的亲和力，从而引起了特异性的病理变化及临床表现；但很多药物引起的肾脏病理变化相同，并出现相同的临床综合征表现。常见有以下几种:

1. 急性肾衰综合征 药物肾毒性所致的急性肾衰综合征常为非少尿型。当药物引起急性肾衰后，每日平均尿量常大于1000mL，而无少尿表现， 但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压降 低，并伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。停药后肌酐清除率可逐渐升 高，血肌酐及尿素氮可降至正常范围。肾小管上皮细胞的功能和结构恢复正常则需半年至一年时间。重症、病情复杂的老年患者肾功能常不可恢复，而逐渐演变成慢性肾功能不全。

2. 急性过敏性间质性肾炎综合征 因药物过敏所致，临床表现为用药后出现:①全身过敏反应，包括药物热、药疹、全身淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸性粒细胞计数升高、血IgE升高。②肾脏过敏反应，表现为无菌性白细胞尿，尿沉渣见嗜酸性粒细胞占1/3以上。③肾小管功能减退，重症可导致急性肾衰。④及时停药，应用泼尼松等免疫抑制剂或脱敏药物，可使肾功能恢复，尿检正常。

3. 急性肾炎综合征或肾病综合征 由于药物所致免疫反应导致肾小球肾炎，临床表现为蛋白尿、血尿、血压升高及浮肿，并出现肾小球功能减退，表现为肌酐清除率下降，血肌酐及尿素氮升高。少数病例可因大量尿蛋白排出而出现高度浮肿、血浆白蛋白水平下降，呈肾病综合征表 现。

4. 急性梗阻性肾病综合征 由于药物导致尿路梗阻，致使突然发生无尿及血尿素氮迅速升高，同位素肾图检查示梗阻性图形，一旦梗阻解除，尿量将增多，血尿素氮可降至正常。此外，由于药物、毒物性质的不同，也可表现为慢性肾小管功能障碍、慢性间质肾炎等损害。

二、并发症

常见的并发症有感染，以呼吸道及泌尿道感染为多，另有急性左心衰等。

【实验室及其他检查 】

1. 尿液检查 因造成肾损害药物种类不同，尿检结果也不尽相同。一般有蛋白尿，有时可有大量蛋白尿，可伴管型尿，或血尿、脓尿及肾小管上皮细胞碎片。尿钠降低，如尿钠值低于20mmol/L，有助于鉴别造影剂肾损害与其他原因所致的肾小管损伤。尿中N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、碱性磷酸酶、α-岩藻糖苷酶等增多。约半数病人有尿中嗜酸性粒细胞增多。

2. 血嗜酸性粒细胞检测 过敏性损害的病人，周围血象中嗜酸性粒细胞增多，可达19％，计数可达2000/mm 3 左右(正常为30~700/mm 3 )。嗜酸性粒细胞的增多与肾功能损害之间无平行关系。

3. 肾功能检查 血清肌酐、尿素氮升高。造影剂所致的损害一般在24小时内显示出来，最常见表现是接受造影剂后患者出现无症状性的血清肌酐值增高，3~5天达高峰，7~10天回到基础值。一般认为血清肌酐值较基础值增加50％即有诊断意义。

4. 形态学检查 X线摄片上持续存在较稠密的肾显影，是造影剂肾中毒的一个敏感指标，但缺乏特异性。B超显示双肾体积对称性增大，在药物所致的急性间质性肾炎中常见。

5. 药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS) 依据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低，以鉴别是否对此种药物过敏。一般刺激指数≥2为阳性，<2为阴性。

诊断：1. 有肾毒性药物或毒物接触史。

2. 临床表现为急性肾衰综合征、急性间质性肾炎综合征、急性肾炎综合征、肾病综合征、梗阻性肾病等，多种多样。共同的表现是血尿、蛋白尿、少尿、无尿、全身浮肿、腰痛等，还可有发热、皮疹等全身性药物反应。

3. 实验室检查:尿液检查有红细胞、白细胞、蛋白、管型，早期NAG酶升高，肾功能不全者血尿素氮、肌酐升高。

4. 停药后肾脏病变可完全或部分恢复。

二、鉴别诊断1. 非药物性急性肾衰 药物性肾损害可以表现为急性肾衰综合征，应与其他原因导致的急性肾衰相鉴别。一般从病史上可以鉴别。药物性肾损害都有明显的使用药物病史，药物使用前肾功能正常或基本正常，使用药物后出现明显肾功能损害。其他急性肾衰各有其病因，如肾缺血、肾小球疾病、各种原因所致的尿路梗阻等。

2. 急性肾小球肾炎 药物性肾损害有时可表现为急性肾炎综合征，出现蛋白尿、血尿、血压升高及浮肿，与急性肾小球肾炎临床表现相似。但急性肾炎常出现于感染后，且好发于儿童。药物性肾炎损害有明显的药物史，如青霉素、保泰松等，可发于任何年龄。

3. 良性小动脉肾硬化 有些药物如止痛药的肾损害常有轻度蛋白尿、尿浓缩功能减退和血压偏高，应与高血压引起的良性小动脉肾硬化鉴别。良性小动脉肾硬化先有高血压史，起病慢，高血压5~10年后才出现肾损 害，多见于中老年患者。止痛药等引起的肾损害应有长期的服药史，药物累积至一定的剂量才出现肾损害。

【治疗 】

一、治疗思路

药物性肾损害由于药物种类、用量大小、使用时间长短等差别，临床表现各异，肾损害程度不一，所以治疗应按不同的临床表现和不同阶段进行。本病中医首当明辨是药毒初袭还是邪毒久入，以明邪实与正伤之主次。疾病初发，当以药邪内侵所致，宜辨火毒内生，瘀血痹阻，以邪实为主。药邪入久或素体不足，则辨证应以内伤致虚为主。西医治疗以促进药物排泄、对症处理为主，中医药治疗重在保护肾功能。

二、西医治疗

预防为主，认真观察，及时治疗。具体的治疗方法如下。

1. 老年人和已有肾功能损害的病人应慎重选择抗生素，高危人群尽可能避免造影检查，多种肾损因素应尽可能避免重叠，必须应用时也应采取防治措施(如避免失血、失水，减少造影剂剂量，选择非离子型非低渗性造影剂等)。

2. 一旦发生药物性肾损害，应立即停用该药物，并可以用水化支持治 疗，保持充分的尿量，有助于促进药物的排泄。应用大剂量造影剂时， 为了避免或减轻肾损伤，也可采用20％甘露醇500mL及速尿100mg静脉滴注，速尿为20mg/h，于造影前1小时开始滴入，直至造影后6小时。

3. 应用糖皮质激素可以迅速改善药物性肾损害患者的肾功能。但多数药物引起的急性间质性肾炎者不用激素，停药后即能很快得到恢复，因此对激素的应用要权衡利弊。

4. 对因使用肾毒性药物而发生急性肾衰竭者，应立即使用血液疗法，清除血中肌酐和尿素氮以挽救生命，同时加强支持疗法和护理，促使病人康复。

5. 治疗期间应避免应用其他可能过敏或有肾毒性的药物，以免加重病情。

三、中医治疗

1. 药毒伤络证

症状:发热，肌肤斑疹，瘙痒，肌肉酸痛，关节痛楚，尿血(色鲜红)，心烦口干，小便灼热，大便干结，甚者可见晕厥，舌偏红，苔薄白或薄黄，脉弦滑兼数。治法:祛风解毒，清热凉血。

方药:消风散加减。若心烦口干，小便灼热短赤，可合用导赤散化裁； 若尿血明显，宜用小蓟饮子凉血止血；若气机受阻，清窍不利，而发眩晕，昏仆，面色苍白，呼吸微弱，汗出肢冷，脉沉细微者，宜用四味回阳饮加减；若症见突然昏倒，不省人事，牙关紧闭，面赤唇紫，舌红， 脉沉弦者，宜用通瘀煎加减。

2. 肾络痹阻证

症状:腰痛如绞或固定不移，恶心呕吐，尿血，尿中夹有小血块，尿少尿闭，或有水肿，胸闷，腹胀，或尿色混浊，甚者小便不畅，尿中有砂石，舌质暗，有瘀点，苔薄黄，脉细涩。治法:活血化瘀，清热利湿。 方药:血府逐瘀汤合三妙丸加减。若尿中有砂石或排尿不畅，可合用八正散化裁。

3. 肾阳衰惫证

症状:小便不通或点滴不爽，排出无力，面色 白，神气怯弱，纳差，不欲饮食，或食后腹胀甚，恶心呕吐，畏寒，腰膝酸软，全身乏力，舌质淡，苔白，脉沉细而尺弱。治法:温阳益气，补肾利水。方药:济生肾气丸加减。若阳损及阴，气阴两伤，口干欲饮，自汗或盗汗，手足心热，舌红，脉细弱，可合用二至丸加减；若邪毒所伤日久不愈，阴阳俱损，可合用青娥丸加减。

4. 气阻浊闭证

症状:尿少或尿闭，全身浮肿，恶心呕吐，纳呆厌食，口中尿臭，头痛烦躁，甚则神昏，舌苔腻，脉实有力或弦滑。治法:疏通气机，利湿化浊。方药:木香流气饮加减。

药物引起的肾损害大多预后良好。但若患者原有肾功能不全病史，药物引起的肾衰竭相当严重，甚至导致终末期肾功能衰竭。也有一些抗癌药等可产生不可逆或进行性肾损害。

【预防与调护 】

1. 预防 对婴幼儿、老年人和原有肾功能不全的病人在使用肾毒性药物时应慎重，严格掌握用药指征，确定合理用药方式，监测药物浓度，用药期间观察尿量、血液、肾功能等的变化，防止血容量减少。

2. 调护 注意休息，避风寒，以免外邪入侵加重病情。饮食宜清淡，心情保持平静。