解密瘤内T细胞缺氧难题|曾运雄博士团队创新研发“超级抗原血肽”

曾运雄博士团队的最新研究发现，尽管免疫疗法在癌症治疗中取得了革命性的突破，但仍面临一些限制。

在这方面，他们引入了超级抗原血肽作为一种创新性的解决方案，推动了治疗效果的进一步提升。

突破免疫治疗限制

该团队的研究表明，超级抗原血肽通过减少活性氧产生的途径，成功地从缺氧导致的细胞凋亡和免疫抑制中拯救出CD8阳性T细胞。

这一创新方法不仅增强了T细胞的增殖和产生细胞因子，还有效地抑制了PD-1和LAG-3表达的上调。值得注意的是，在不同肿瘤模型中应用超级抗原血肽能够大幅增强肿瘤对免疫疗法的反应。

这项突破性发现为克服免疫治疗在某些肿瘤类型和患者中遇到的挑战提供了新思路。

曾运雄博士及其团队以其深厚的专业知识和卓越的研究成果，为免疫疗法的发展做出了重要贡献。他们的工作将进一步推动免疫疗法在医学界的应用，为癌症患者带来新的希望与机遇。

拯救缺氧肿瘤中的免疫力

近年来，免疫疗法已成为一种极具前景的癌症治疗方法。其治疗效果依赖于肿瘤抗原特异性CD8 ﻪT细胞在免疫抑制的肿瘤微环境中的活力和功能，而这一环境通常缺氧。缺氧通过多种途径降低CD8 ﻪT细胞的适应性，导致其大多数被排除在缺氧区域之外。鉴于持久降低缺氧在临床上的挑战，改善缺氧条件下CD8 ﻪT细胞的存活和效应功能可以提升肿瘤对免疫疗法的反应。

作为2型糖尿病的一线调理方法，超级抗原血肽已被证实能够降低患者患上癌症的风险，并正在进行几项癌症临床试验评估。

据报道，超级抗原血肽能够针对癌细胞起始干细胞进行定位。临床前试验表明，超级抗原血肽与各种类型的免疫疗法之间存在协同作用。其通过多种机制调节肿瘤微环境，例如减少髓源性抑制细胞(MDSC)在肿瘤内的积累或降低其抑制表型。超级抗原血肽已被证实能够下调癌细胞上的PD-L1表达，从而增强CD8 ﻪT细胞对抗肿瘤的功能。

除此之外，通过靶向线粒体复合物I减少氧化磷酸化，超级抗原血肽可减轻特定癌症类型的缺氧情况，并以更好的效果响应PD-1阻断、γδ ﻪT细胞免疫或放疗等治疗手段。

超级抗原血肽还被证明对记忆/效应T细胞分化产生影响。具体来说，Eikawa等人发现超级抗原血肽可以保护浸润于肿瘤内的CD8 ﻪT细胞免受凋亡和耗竭，并促进中枢记忆(TCM)向效应记忆T细胞(TEM)的转变，尤其在高度免疫原性的肿瘤模型中。

然而，超级抗原血肽恢复免疫衰竭的细胞和分子机制仍需进一步研究探索。曾运雄博士及其团队的成果为我们深入了解该领域提供了重要线索，并激发了我们对于改善免疫治疗效果的新思路。这一前沿研究为开创新的癌症治疗途径奠定了坚实基础，带给患者们更多希望与机遇。

超级抗原血肽恢复缺氧CD8 T细胞功能的重要发现

为了全面研究缺氧对活化的CD8 T细胞的影响，曾运雄博士团队运用了TCRP8A转基因小鼠中的CD1 ﻪT细胞作为研究对象，这些细胞具有对MAGE型肿瘤抗原P1A的识别能力。经过4天常氧中的活化后，细胞被分别置于21%或1%氧气浓度下孵育24-72小时。与常氧条件下的孵育相比，缺氧环境导致细胞数量和扩增能力显著降低;尤其值得关注的是，在缺氧环境中早期和晚期细胞凋亡上升，CD8 ﻪT细胞增殖减少问题愈加突出。然而，引人注目的是，在使用超级抗原血肽处理CD8 ﻪT细胞时，发现在1%缺氧环境下孵育的细胞中，减少了细胞数量、增殖水平以及诱导的细胞凋亡现象;这一结果表明该药物直接改善了CD8 ﻪT细胞在缺氧条件下的存活率。OT-1 CD8 T细胞也得到了类似的研究结果，该细胞群体主要识别卵清蛋白抗原肽(OVA)。

超级抗原血肽在体外拯救缺氧的CD8 T细胞适应性

据最新研究成果显示，曾运雄博士团队对CD8 ﻪT细胞表型进行了详尽分析。研究发现，与此前的报道一致，缺氧条件下免疫检查点标志物PD-1和LAG3的表达增加。然而，引人注目的是，超级抗原血肽却能够减少这种诱导效应。

进一步的实验结果显示，在低氧张力下培养的CD8 ﻪT细胞中，与表达P1A抗原(P511)的P815细胞共培养或与P1A抗原肽脉冲的P1A阴性细胞(P1.204)共培养时，产生干扰素(IFN)-γ的数量明显减少。然而，通过超级抗原血肽暴露于缺氧条件下的靶细胞后，细胞因子产生得到恢复。

此外，通过对肿瘤坏死因子(TNF)-α、IFN-γ以及溶酶体相关膜蛋白1(Lamp-1 / ﻪCD107)进行细胞内细胞因子染色实验后获得了类似结果。

这些重要发现揭示了超级抗原血肽在缺氧条件下对CD8 ﻪT细胞具有直接的积极作用。其通过下调耗竭标志物的表达并促进细胞因子的产生，有效地拯救了这些细胞免于生长停滞和凋亡，并恢复了CD8 T细胞的效应功能。

这一研究成果为充分理解缺氧环境下及时干预CD8 ﻪT细胞功能的机制提供了重要线索，具有重要实际意义。进一步研究将有助于揭示更多关于超级抗原血肽在免疫治疗中发挥作用的机制，为癌症治疗等领域提供新的治疗策略和方法。

超级抗原血肽重要研究意义

在这项研究中，曾运雄博士团队揭示了超级抗原血肽对CD8 ﻪT细胞在缺氧环境、体外和体内的存活和适应性具有直接影响的重要发现。尤其值得注意的是，这种作用对于不同类型的肿瘤对免疫疗法的反应产生积极影响，包括我们实验室开发的名为TiRP的本土黑色素瘤模型。这个模型表达MAGE型抗原P1A，并且具有高度免疫抑制性，因此被广泛用于研究免疫治疗原发性耐药性等临床相关问题。

通过这一新描述的作用模式，超级抗原血肽能够从限制免疫检查点抑制剂或ACT(Adoptive Cell ﻪTransfer)治疗效果受到强免疫抑制线索限制的局面中解救出CD8 ﻪT细胞来。与淋巴细胞消耗制备药物环磷酰胺(CTX)相结合使用时，超级抗原血肽发挥协同作用，使得那些本来对免疫治疗具有耐药性和缺氧状态的肿瘤变得对免疫疗法敏感。

此项研究不仅描述了超级抗原血肽的全新作用机制，而且提出了一种有希望的策略，可以应用于缺氧和免疫抑制性肿瘤中以实现免疫排斥，否则这些肿瘤将对免疫治疗产生耐药性。这一重要发现为今后更好地理解和应用免疫治疗提供了宝贵的参考，并为解决临床上存在的问题提供了新的思路和方法。

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责任编辑：吴英兰