推动鼻用创新制剂研发转化提质增效

本文转自：中国医药报

推动鼻用创新制剂研发转化提质增效

——浅析鼻用创新制剂监管科学研究发展方向

□ 廖萍 葛渊源

近年来，利用鼻腔作为药物吸收部位的制剂研究受到越来越多的关注。随着相关产品不断获批并应用于临床，鼻腔给药已成为一种很有前景的方法，用于递送从化学小分子到生物大分子的各种药物，包括可发挥局部作用治疗过敏性及非过敏性鼻炎的皮质类固醇、抗组胺药、减充血剂等，以及治疗抑郁症、癫痫、偏头痛、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病和脑肿瘤等各种中枢神经系统疾病的药物。

鼻腔为药物递送至大脑提供了一个新的便捷路径。作为一种非侵入给药方式，鼻腔给药具有快速起效、使用方便、无首过效应、副作用较小、黏膜免疫等优点。尽管与胃肠道或皮肤等其他吸收路径相比，鼻腔通道提供的身体表面积很小，但仍有可能以更快的速度吸收药物。同时，鼻腔给药不需要通过血脑屏障，潜在地避免了药物被全身吸收时可能发生的不良反应。此外，鼻用疫苗能在人体黏膜表面诱导产生黏膜免疫，弥补了传统肌注型疫苗在诱导黏膜免疫方面的不足，在应对突发公共卫生事件等方面具有很大应用潜力。

鼻腔给药市场前景广阔，技术壁垒高，容易孵化高附加值产业，适合创新分子实体的制剂开发以提高竞争门槛，或改良现有药物的递送方式以满足新的临床需求，或通过制剂和装置的仿制来打破原有市场的垄断。在这一过程中，许多监管科学问题需要监管部门与业界协同解决。

目前，关于鼻用制剂监管科学研究的主要方向为评价潜在的生物等效性（BE）方法，作为比较临床终点（CCEP）BE研究的替代方案。另外，还有关于计算机模型、鼻部吸收影响因素、鼻脑递送等方面的研究。

体内研究替代方法

由于鼻用制剂独特的给药途径和剂型的复杂性难以依靠单独的某项研究来充分证明此类产品的等效性，因此推荐采用一组证据来证明雾化局部作用鼻产品的生物等效性，包括设备和配方的相似性、体外等效性（Vitro BE）、药代动力学等效性（PK BE）、药效动力学等效性（PD BE）、CCEP BE等，这种方法被称为“证据权重”法。CCEP BE需要花费大量的研究时间与成本，且与其他生物等效性方法相比，变异性高、灵敏度低，监管界与业界都在积极寻找更合适的CCEP BE替代方法。

目前，发展较快的CCEP BE替代方法为形态定向拉曼光谱（MDRS），用于混悬型鼻用喷雾剂的粒度分布（PSD）检测。今年5月，美国食品药品管理局（FDA）基于监管科学研究结果，修订了4个治疗季节性花粉症（过敏性鼻炎）的混悬型鼻用喷雾剂的个药指导原则（盐酸氮卓斯汀、丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松，丙酸氟替卡松，糠酸莫米松），为Q1（定性）和Q2（定量）与参比制剂相同的仿制药提供了新的体外研究选项。通过增加PSD和溶出度的检测，申请人可以仅使用体外研究（即无须进行体内PK BE研究和体内CCEP BE研究）来证明药物的生物等效性，这将极大地促进这些产品的仿制药开发。

计算机建模与仿真

计算机建模与仿真在提升药物研发效能方面具有重要意义，以计算机建模与仿真引导药品研发已成为一种全球共识的战略选择。鼻用制剂的递送效率与装置、药物配方，以及患者相关因素如用药方式、鼻腔结构、鼻腔生理状态等密切相关。鼻腔结构复杂，个体差异大，使用真实鼻气道几何形状的体外测试和可视化研究有助于了解影响药物递送到鼻腔气道的不同因素。

研究人员通过开发合适的计算机模型，如计算流体动力学（CFD）模型、基于生理的药代动力学（PBPK）模型，将复杂的影响因素融入模型中，模拟药物喷入鼻腔后的运动、沉积、溶解、吸收和黏液纤毛清除，然后用PBPK模型模拟药物向器官和组织的迁移和积累，用于预测装置和制剂处方对药物递送到作用部位的影响，评估仿制药与原研药的疗效一致性，可提高试验准确度和效率，降低试验成本。

鼻脑递送

鼻腔给药作为一种绕过血脑屏障（BBB）的无创药物递送方式，可避免肝脏首过效应，且患者依从性较好。鼻脑递送途径为神经系统疾病开辟了极具潜力的治疗途径。

但在开发过程中，鼻脑递送途径也被发现存在给药体积相对较小、嗅觉上皮的表面积有限、药物吸收停留时间短，以及存在鼻腔黏膜清除、酶降解、鼻黏膜对肽和蛋白质等大型亲水性药物的渗透性较差等限制因素。为了攻克鼻脑递送难题，全球科学家们开展了大量研究，其中较多集中在改善制剂处方和优化给药装置方面，以提高递送效率和脑靶向性。如美国Impel Pharmaceutical公司，开发了一种优化的药物递送方法，即精准嗅区递送（PODR）系统，可将药物递送至上鼻腔，使药物更多沉积在嗅区部位并通过嗅区入脑，以更好地发挥脑部疾病治疗作用。FDA资助项目1U01FD007657，旨在将药物释放和渗透性与鼻脑轴PBPK模型相关系统数据进行整合，并对该模型进行临床验证。

鼻用制剂具有广阔的临床应用前景，高质量发展机遇与挑战并存。目前，我国鼻用创新制剂上市品种较少，作为既承载药品包装容器功能又承载药物递送功能的鼻用给药装置的发展无法满足临床需求，相关配套技术指导原则和评价监管机制也有待进一步完善。建议通过开展鼻用创新制剂监管科学研究，将研究结果转化为有价值的支持药品审评和监管决策的新工具、新标准和新方法，助力鼻用创新制剂产业提质增效，赋能药品监管现代化。