智康弘义黑永疆：创新药开发下半场，差异化、成药性和商业化是三大核心｜36氪专访

文｜胡香赟

编辑｜海若镜

2023年，医药行业的“寒意”更深了。当研发进入下半场，审批收紧、“低垂的果实”已经被摘得差不多时，开发思路应该如何转变成为摆在所有创新药企面前的问题。

如果一定要说这场新药开发浪潮的上下半场分割线到底是什么时候划下的，也许一部分从业者给出的答案是2021年夏天，从中国药监局发布的那份《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》开始。

很快，继当年下半年二级市场上创新药企业出现“破发潮”现象之后，新药审批收紧的反馈也开始逐渐明显：按照今年9月初国家药监局披露的去年一年创新药注册申请情况，在总量只有1%左右的浮动下，创新药IND数量同比微增3.59%；但NDA数量同比减少了50.72%，药监局批准、建议批准的创新药数量几近“腰斩”。

于是，当很多人都喊着要裁管线、做BD，把资源集中到“更好的项目”上时，对于国内大批处在较早期研发阶段的Biotech来说，具体到立项、临床、审批乃至于商业化的各个环节，到底什么样的项目算好项目？集中过来的资源应该如何用？

在近期举办的第八届中国医药创新与投资大会上，作为医药行业的“老兵”、智康弘义联席首席执行官兼首席医学官黑永疆博士向36氪分享了自己的看法。过去的20多年里，黑永疆往来美、中两国创新药研发行业，先后供职于罗氏、诺华、安进、再鼎等MNC和Biotech，在创新药临床开发策略制定和管线布局方面经验丰富，职业背景极具代表性。

黑永疆（图源受访者）

在黑永疆看来，长期临床需求和商业化表现是最好的评判一款药物是否兑现其创新价值的本质要求，也是评判一家创新药企业成色的金标准。这也是对全球创新药行业几十年跌宕起伏的发展历程的经验总结。

肿瘤领域单药优效会“越来越少”，联合用药是趋势

面对创新药物开发竞争日益激烈，同质化越来越严重的现状，如何进行差异化开发，提高研发成功率和商业竞争力是所有药企不得不面对的问题。

对此，黑永疆认为首先做药要始终秉承“以终为始”的指导原则，结合未来远期临床未满足需求和已上市、在研的创新药产品竞争格局，在立项层面平衡创新性和确定性。差异化的管线布局有赖于对疾病发生机理、转化医学、临床医学等领域的深刻理解和研究。而在探索创新靶点、使用全新技术研发时，各方面不确定性较大，此时更需要扎实的基础科学和转化医学证据来指导药物开发。这一点往往也是高水平的研发团队和公司区别于竞争对手的关键因素。

以公司当前重点推进的ADC产品为例，2019年刚开始布局抗体偶联药物时，行业里更热门的还是HER 2、EGFR、TROP-2这些靶点，差异化思路下，智康弘义选择的是开发靶向CDH3的ADC（研发代号：BC3195）。据介绍，这一靶点能在肿瘤特异性高表达，但在正常组织不表达或低表达，是一个理想的ADC靶标，而且，CDH3与HER2、TROP-2等靶点有着差异化的表达谱。CDH3在非小细胞肺癌、头颈癌、卵巢癌、结肠癌等多种恶性实体瘤细胞表面高表达， “对多种高发肿瘤有着重大的潜在临床价值，与其他ADC产品有着差异化的应用场景，市场潜力巨大。“

黑永疆介绍称，目前全球已有越来越多的MNC和创新药企业布局CDH家族靶点（如CDH3、CDH6等），但得益于公司当年的差异化布局，BC3195仍是目前全球唯一进入临床的靶向CDH3 ADC，今年7月，BC3195已完成国内I期临床的首例受试者给药，“领先了至少3年”。

探索联用方法是另一个思路。近年来，全球肿瘤方向的新型疗法层出不穷，各个细分领域的标准疗法更新换代越来越频繁。黑永疆认为，整体来看“创新药单药疗效大幅优于现有疗法，从而快速上市的情况会越来越少”，基于不同作用机制的联合用药是一个明显的趋势。

最能直观表现这个现象的例子或许还是PD-1。Nature Reviews Drug Discovery此前统计的一项近五年来全球PD-1/PD-L1临床试验数据显示，4897项处在活跃状态的试验中，83%以上探索的是这一靶点与其他靶向疗法、IO疗法、化疗或放射疗法的联用；相较之下，单药疗法的试验在持续减少。

在这方面，黑永疆以智康弘义产品管线中进展较快的TIM-3靶点举例介绍称，这是TIM家族中的一种负调控的免疫检查点蛋白，能够在多种免疫细胞中发挥抑制作用，比如和配体（Galectin-9)结合导致辅助性T细胞(Th1/Th17)凋亡，常被探索于用白血病、实体瘤等疾病治疗。

“比如在ASCO GI 2023会议上，针对在国内多发的肝癌，GSK公司的TIM-3单抗联合其PD-1单抗在晚期肝癌一线治疗的临床试验中ORR达到40%左右，比目前的标准疗法PD-L1单抗联合VEGF单抗高了20%左右，这就证明这类竞争激烈的大适应症仍然有未被满足的、更高的需求和开发空间。这对我们这些已经布局相关靶点的企业来说，是一个很好的指明方向的信号。”

36氪获悉，智康弘义基于大量转化医学研究，从IgG亚类、抗原表位等多方面进行分子设计和筛选，开发了一款高度差异化的TIM-3单抗。目前该产品多项适应症已进展至临床Ib/II期；公司在9月底官宣新动态称，公司TIM-3产品将与阿斯利康的PD-L1联用，双方共同开展针晚期肝癌的Ib/II期临床研究。

中国药企出海，国际临床能力是关键

想要真正面向全球市场推出一款具有竞争力的创新药，国际化的经验和能力是众多中国药企目前亟需补上的功课。

黑永疆认为，这也是当前国内创新药企业“最需要缩小的差距”。尤其是国内企业面对医保控费、集采降价等等市场变化，更加广阔的国际市场是诸多中国药企希望全力争取的目标。而国际临床试验是出海战略的关键一环。

“从Discovery、Development到Marketing，跨国药企的药物研发系统非常完善，能够支持其在多个国家或地区开发新药、注册上市。过去国内企业少有出海意识，导致很多企业目前其实还不具备真正意义上的MRCT（Multi-Regional Clinical Trial），也就是由中国公司主导的开展全球多中心临床试验的能力。”

结合黑永疆的亲身经历，过去的十几年中国企业的临床开发能力已经提升了很多，但和MNC相比仍有差距，“改进空间还很大”。一方面在于系统经验能力的差距，尤其是转化医学方面的意识和能力，比如MNC，几乎每一个项目都能配置一个做生物标记物的团队，国内企业还很少有这样的能力配置。

另有创新药企人士对36氪介绍称，以在美国开展肿瘤临床试验为例，I期的临床试验成本大概是国内的3-5倍，II期的临床试验成本是国内的2-3倍，资金投入非常大，对处在早期阶段的企业来说是不小的考验。“智康弘义已有多款产品在中美获批临床。当前环境下，公司的策略是优先在国内进行剂量爬坡，在取得较好的数据后再根据产品国际化潜力，在中美两国同步开展人群拓展试验，提高临床开发效率和资金使用效率。”

此外，临床开发，包括临床运营，很多时候更是一种经验科学，是靠时间和项目积累出来的。“比如主导一个200人的国内临床试验和一个2000人的全球多中心试验会有很不一样的要求和挑战。”

除具备足够创新的产品外，成功的关键还在于提前搭建相应的海外临床运营团队，最好能“直接和当地监管机构（如FDA）及主要研究者沟通”。此外，是否选择合作，选择什么样的合作方，以及外部环境因素等都是需要考虑的问题。比如此前疫情期间，国内多家企业的出海计划就曾因FDA无法到现场来检查而延期；再比如，过去的一两年，中国产品在“出海”中，能感觉到FDA新药审评出现了一些新的变化。

具体到智康弘义，黑永疆对36氪介绍称，公司今年招募了两位经验和资源非常丰富的美国本土临床专家，分别担任公司US CMO和US CO Head（Clinical Operation），在公司领导下，参与公司的全球临床开发业务。另一方面，公司已有几款产品已经在和一些MNC沟通，推进出海合作事宜。另据黑永疆介绍，智康弘义已经正式任命来自于赛诺菲肿瘤部门外部创新的全球负责人Kaan Certel博士担任公司CBO，加速公司在全球范围内的BD合作。