胰腺的内分泌激素

胰腺的内分泌激素

胰腺内分泌细胞为散在分布于胰腺的胰岛细胞，分泌胰岛素、胰升血糖素和胰多肽等，在调节人体营养物质代谢方面起着极其重要的作用。

一、胰岛素

VanMaring和Minkowski（1889）发现切除胰腺的犬，出现与人类糖尿病极为相似的症状，确定了糖尿病与胰腺之间的病因关系。BantingandBest证实胰岛细胞能产生一种降血糖物质，并命名为胰岛素（insulin），此后从牛胰腺中分离出胰岛素，并以此作为治疗糖尿病的特效药物。

（一）胰岛素的结构

Sanger（1955）首先阐明牛胰岛素的一级结构（图3-2），它由51个氨基酸组成A、B两链，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，两链之间由两个胱氨酸的双硫键连接，在A链内还有一个链内双硫键。人与猪和牛的胰岛素结构极为相似，人与猪胰岛素仅有一个氨基酸之差，即人胰岛素B链第30位为苏氨酸，而猪为丙氨酸，牛胰岛素除此差异外，A链第8位丙氨酸取代人的苏氨酸，第10位缬氨酸取代人的异亮氨酸。

胰岛素的生物功能与其立体结构密切相关，破坏其特定的立体结构即丧失其高效的生物活性。如双硫键被还原剂裂解时，胰岛素立体结构发生改变，生物活性随之消失。人、猪和牛胰岛素氨基酸的差异，未影响胰岛素特定的立体结构，故不引起生物活性的明显改变，仅产生很小的种属抗原性差异，几乎所有的人对异源胰岛素均可产生抗胰岛素抗体，但效价较低，极少达到具有临床意义的效价，由于猪和牛的胰岛素易获得，故临床上广泛应用于猪或牛的胰岛素治疗人类糖尿病患者。

（二）胰岛素的生物合成、分泌、调节及代谢

1．胰岛素的合成在B细胞中，位于11号染色体短臂上。胰岛素基因在mRNA聚合酶作用下转录，然后由粗面内质网表面的核糖体合成长链多肽的前胰岛素原，分子量约12000，此物富含疏水残基，有利于穿透粗面内质网膜的磷脂层。在微粒体酶作用下迅速切下前胰岛素原N端23肽大分子片段，形成胰岛素原，分子量约9000，当B细胞受葡萄糖刺激后，胰岛素原被转运到高尔基复合体并结合在高尔基复合体膜上，在蛋白分解酶的作用下，生成等摩尔的胰岛素和C肽，形成不成熟的β分泌颗粒并存于微泡囊内。β分泌颗粒在成熟过程中需与2价锌结合。正常成熟的β分泌颗粒含有等摩尔的胰岛素、C肽及少量胰岛素原（仅占2%～5%）。

2．胰岛素的分泌当某些信号（如血糖升高时）成熟β颗粒转移至微管微丝附近，在供能条件下，促进钙离子进入细胞后，使β颗粒依附于微管一微丝上，通过膜融合而释放胰岛素。胰岛素和C肽是呈等分子释放的，在生理情况下，胰岛素原仅释放5%～10%，胰岛素原生物活性只有胰岛素的3%～5%，C肽无生物活性。从β颗粒形成到分泌胰岛素需1～2h。

3．胰岛素分泌的调节血浆葡萄糖浓度升高是刺激B细胞分泌和合成胰岛素最强有力的调节因素。这是由于胰岛B细胞膜上有一种特殊的葡萄糖受体。当血糖升高时，胰岛素的分泌量可达基础水平的10～20倍，当血糖下降至正常水平时，胰岛素的分泌也迅速回到基础水平。当血糖低于1.7～2.8mmol/L（30～50mg/ml）时胰岛素分泌完全受抑制。胰岛B细胞对静脉注射后葡萄糖浓度增多的刺激表现为双相性（或称快慢时相），即最初5min的快速反应时相称，第一时相，胰岛素水平可迅速上升达10倍以上，但随即迅速下降，此相呈尖锐高峰曲线，该时相反映了B细胞贮存颗粒中胰岛素的分泌，它与空腹高血糖及糖耐量的关系较密切。葡萄糖进入细胞后的代谢产物激活蛋白激酶，持续和增加胰岛素的分泌，形成慢速反应时相，称第二时相，该时相主要反映新合成的胰岛素及胰岛素原的分泌。整个过程与细胞膜上的葡萄糖受体以及细胞内钙依赖的微管-微丝系统有关。

摄入蛋白质与氨基酸亦可刺激胰岛素分泌，其中以精氨酸和赖氨酸作用最强，组氨酸几乎无刺激作用，血中脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素分泌。

胃肠道的部分激素对胰岛素的分泌亦有刺激作用，其中作用最强的是抑胃肽（GIP），其次是肠高糖素，胰泌素和促胰酶素。在口服葡萄糖或进餐后，由于上述胃肠道激素的增多，对胰岛素的刺激作用比静脉注射葡萄糖后对胰岛素分泌的刺激作用更强。

交感神经和副交感神经对胰岛素分泌的调节，是通过神经末梢和肾上腺髓质激素的分泌进行的。

4．胰岛素的代谢正常生理代谢每天人体分泌胰岛素40～50U，占胰腺贮存胰岛素的15%～20%，胰岛素半衰期较短，为5～10min，主要在肝脏、肾脏和胎盘中代谢灭活。由肝门静脉流经肝脏的胰岛素一次约有50%被肝脏利用和降解，进入血液循环后约20%在肾脏降解。机体各组织中都含有降解胰岛素的酶系，且与胰岛素有高度的亲和力，如胰岛素酶与谷胱甘肽胰岛素转氨酶，后者能裂解胰岛素分子中的二硫链，使胰岛素分解成不相连的A链和B链，再经蛋白水解酶降解。

（三）胰岛素对糖、蛋白质和脂肪代谢的作用

1．胰岛素对糖代谢的作用胰岛素对糖代谢的作用主要表现在以下几个方面：①促进葡萄糖进入细胞内：葡萄糖可自由通过肝细胞膜，而进入脂肪细胞及肌细胞时，需通过膜上的运糖载体，而胰岛素能增加糖载体的传递速度，促进葡萄糖进入这些细胞；②促进葡萄糖磷酸化：胰岛素可诱导葡萄糖激酶和己糖激酶的合成，使其活性升高，而促进了葡萄糖的磷酸化；③促进葡萄糖的氧化：胰岛素能诱导磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的合成，促进葡萄糖的氧化；④促进糖原合成：胰岛素能抑制蛋白激酶，促使糖原合成酶I的生成，增加糖原合成；⑤抑制糖异生作用：胰岛素能对抗胰升糖素、儿茶酚胺和糖皮质激素对糖异生的促进作用，从而抑制糖异生。

2．胰岛素对蛋白代谢的作用胰岛素能促进蛋白质和核糖核酸的合成，从以下事实可以证明，在糖尿病或幼年缺乏胰岛素的动物中，可出现蛋白质合成减少，生长迟缓和负氮平衡现象，给予胰岛素后即可恢复。另外，性激素、生长激素均有促进蛋白质合成的作用，但只有在胰岛素存在情况下才表现出来。

胰岛素可能对蛋白质合成的各个环节均发挥作用。胰岛素能促进各种氨基酸通过细胞膜，为合成蛋白质提供原料，促进氨基酸活化与tRNA相结合，促进转化生成mRNA，促进翻译，最后产生蛋白质。此外，胰岛素还有稳定溶酶体的作用，减少组织蛋白分解。

3．胰岛素对脂肪代谢的作用胰岛素能抑制脂肪组织释放脂肪酸，另一方面又可促进脂肪的生成。胰岛素对脂肪酶的活性及脂肪酸化均有影响：①抑制脂肪酶的活性；②促进脂肪酸再脂化；③促进脂肪组织从血中摄取脂肪；④减少酮体的生成；⑤影响胆固醇合成。

胰岛素可促进脂肪细胞中6-磷酸葡萄糖的生成，增加合成脂肪酸的原料，同时胰岛素增强脂肪酸的酶系活性，促进脂肪合成。