糖尿病的病理生理

糖尿病的病理生理

糖尿病是以血糖升高为特征的一组代谢性疾病的总称，包括1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型的糖尿病和妊娠糖尿病。

糖尿病的基本病理生理学基础是胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素抵抗导致空腹和餐后血糖升高，引起急性或慢性并发症。主要危害在于长期慢性高血糖导致多种组织器官（尤其眼睛、肾脏、心脏、神经和血管）的损伤和功能异常。1型糖尿病具有特殊遗传背景，以产生胰岛细胞抗体导致B细胞破坏，胰岛素明显缺乏为特征。大部分2型糖尿病同时伴有胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。特殊类型的糖尿病是各种已知病因的糖尿病，部分以胰岛素分泌缺陷为主，部分以胰岛素抵抗为主。妊娠糖尿病只是妊娠期的临时诊断，包括糖尿病和糖耐量异常，大部分以胰岛素抵抗为主伴随胰岛素分泌的相对不足。

一、正常血糖的维持

从血液中摄取和利用葡萄糖是提供细胞能量最简单有效的方法。机体维持正常血糖水平的机制是保持血糖来源和去路的平衡，血糖可分为空腹（或基础）和餐后。在正常空腹状态下，血糖来源主要由内源性葡萄糖生成（85%来自肝脏，15%来自肾脏），其中50%由大脑、25%由内脏组织（肝和胃肠道）摄取和利用，此过程为非胰岛素依赖。其余25%由胰岛素依赖的骨骼肌和脂肪组织利用。进食后糖类的吸收使血糖升高，刺激胰岛素分泌抑制内源性葡萄糖生成（主要是肝脏），同时刺激内脏和周围组织摄取和利用葡萄糖，其中周围组织摄取的葡萄糖80%～85%由骨骼肌、4%～5%由脂肪组织完成。

正常血糖的维持有赖于降低血糖的胰岛素，升高血糖的胰高糖素，以及胰岛素敏感组织（主要是肝脏、骨骼肌和脂肪）对胰岛素的敏感性三者之间的动态平衡。胰岛可以“感知”血糖变化，血糖轻度升高即可导致胰岛素分泌增加，刺激组织利用葡萄糖，同时抑制肝葡萄糖生成，使血糖恢复正常。血糖低于4.6mmol/L则胰岛素停止分泌，低于4.0mmol/L则胰高糖素分泌增加促进肝葡萄糖生成，抑制骨骼肌对葡萄糖的摄取。

二、糖尿病血糖升高的机制

在糖尿病患者中胰岛素分泌减少或胰岛素生物效益下降（胰岛素抵抗）使机体不能充分利用血液中的葡萄糖则出现糖尿病状态。基础胰岛素分泌相对或绝对不足、肝脏对胰岛素的抵抗、脂肪组织胰岛素抵抗导致游离脂肪酸升高以及胰高糖素的不恰当升高均促进内源性肝葡萄糖生成增加，但大脑和内脏组织对葡萄糖的摄取和利用为非胰岛素依赖性，不会因为血糖升高而增加利用量，而骨骼肌和脂肪摄取及利用葡萄糖的能力下降，结果血糖的来源多于血糖的利佣导致空腹血糖升高。在进食状态，胰岛素分泌缺陷（尤其第一时相分泌缺陷）和（或）周围组织（主要骨骼肌）的胰岛素抵抗减少了组织对葡萄糖的摄取和利用，加上内源性葡萄糖生成没有得到有效抑制使餐后血糖升高。因此，导致空腹和餐后血糖升高的基本病理生理基础是胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素抵抗。在糖尿病状态下，虽然血糖升高，但大部分的组织细胞内（摄取和利用葡萄糖依赖胰岛素作用的骨骼肌和脂肪组织）仍然缺乏能量物质。机体为了纠正细胞内的“饥饿”状态，不断通过脂肪分解、抑制蛋白质合成、增加蛋白质分解等为肝葡萄糖生成提供原料，促进肝葡萄糖异生。同时加强饥饿感，增加进食量，结果是进一步升高血糖。而高血糖又可抑制胰岛素分泌，增加胰岛素抵抗，形成恶性循环，最终出现典型糖尿病临床表现，即不明原因的体重下降、多食。一旦血糖浓度超过肾脏的糖阈值，不能利用的血葡萄糖则大量从尿液中排出引起渗透性利尿，提高血渗透压。结果出现烦渴、多尿。如果胰岛素的绝对或相对不足不能充分抑制脂肪组织的脂肪分解，导致大量酮体生成超过机体的处理能力则产生糖尿病的严重急性并发症——酮症酸中毒。而失水严重，血渗透压明显升高则导致糖尿病高渗状态。

三、糖尿病胰岛素分泌缺陷

正常胰岛素分泌包括基础和餐时胰岛素分泌。基础胰岛素分泌主要调节空腹血糖，餐时胰岛素分泌刺激周围组织摄取和利用葡萄糖，降低餐后血糖。早期糖尿病的胰岛素分泌异常的特征性改变是静脉注射葡萄糖后胰岛素第一时相分泌或糖负荷后胰岛素早相分泌的明显减弱或消失。一相或早相分泌的生理意义在于促进组织摄取和利用葡萄糖并抑制肝葡萄糖产生而抑制餐后血糖上升，同时减轻进餐后期的高胰岛素血症。早相分泌消失将导致餐后高血糖、餐后高三酰甘油和高游离脂酸。如果胰岛素分泌缺陷进一步加剧，基础胰岛素不足于抑制肝葡萄糖生成则出现空腹血糖升高。此外，胰岛素分泌异常的早期改变还包括脉冲式分泌的异常，即快速脉冲幅度减低和慢速脉冲规律性减退，以及胰岛素原不能有效转换为胰岛素。

四、糖尿病胰岛素抵抗

胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器，其中之一是经胰岛素受体底物（IRS）和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3-K），最后调节糖、脂肪、蛋白质代谢等，即所谓的代谢信号通路。

另一个通路是经促分裂原活化蛋白激酶（Shc/Raf/MAPK），调节基因转录和细胞增殖，即生长信号通路。胰岛素抵抗的经典定义是胰岛素维持正常血糖的能力下降，即一定浓度的胰岛素没有达到预期的生理效应，或组织对胰岛素的反应下降的现象，临床表现为高胰岛素血症。胰岛素抵抗发生的主要部位是依赖胰岛素的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。虽然胰岛素受体数目减少、以及受体的结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于高胰岛素血症的结果，绝大多数胰岛素抵抗是胰岛素和胰岛素受体结合后信号传导过程发生障碍的结果，主要缺陷包括胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降、胰岛素信号传导的异常、葡萄糖转运减少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性减弱等。其中糖原合成酶活性减弱是导致胰岛素抵抗的早期因素，可以在正常血糖或葡萄糖耐量受损的胰岛素抵抗患者的骨骼肌中发现。而糖原合成酶活性的降低是继发于胰岛素受体底物-1（IRS-1）酪氨酸磷酸化水平的下降，最终降低磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3-K）活性的结果。即胰岛素抵抗是细胞内的胰岛素代谢信号通路出现异常的结果。胰岛素抵抗时，胰岛素信号传导的Shc/Raf/MAPK途径保持完好，甚至在高胰岛素血症时得到加强，这种现象即是所谓的“选择性”胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗的原因和分子机制目前还不完全清楚，可能与慢性感染（如慢性牙周炎）和其他非特异性的亚临床炎症、年龄、种族、吸烟、精神压力等有关，但肥胖是胰岛素抵抗最为常见的因素，虽然不是所有的超重（肥胖）的人都会出现胰岛素抵抗，但绝大多数胰岛素抵抗的人超重（肥胖）。肥胖通过两条途径引起其他组织的胰岛素抵抗：分泌炎症因子（肥胖炎，obesitis）和游离脂肪酸。脂肪组织分泌众多的炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等干扰胰岛素信号传导而引起骨骼肌的胰岛素抵抗。同时脂肪组织的胰岛素抵抗导致游离脂肪酸释放增加，异位沉积到骨骼肌和肝组织内激活了丝氨酸激酶，可干扰正常的酪氨酸磷酸化过程而导致胰岛素抵抗。

胰岛素受体后的信号通路与炎症因子的信号传导存在交叉作用，非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS/PI3-K信号传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。近年来发现，脂肪细胞也是重要的炎症细胞，脂肪前体细胞在体内外可转化为类巨噬细胞，分泌许多炎症因子，包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-I）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素（INF）等，通过血液和（或）旁分泌的作用影响胰岛素敏感性。炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物（IRS）。通过诱导IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的PI3-K的磷酸化，干扰胰岛素信号经IR/IRS/PI3-K通路下传。此外，IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化还可增加IRS的降解，以及使IRS成为胰岛素受体激酶的抑制物。这些胰岛素信号传导的缺陷与高胰岛素正糖钳夹试验测定的在体胰岛素抵抗有密切的相关关系。

五、胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗的关系

发生1型糖尿病的主要病理生理学基础是B细胞破坏所导致的胰岛素分泌的严重缺乏。2型糖尿病的发生还与胰岛素抵抗密切相关，但胰岛素分泌缺陷仍然是决定糖尿病发生的关键因素。存在胰岛素抵抗未必发生糖尿病，而单纯胰岛素分泌功能下降即可出现糖尿病。1型糖尿病和很少部分2型糖尿病可以没有明显的胰岛素抵抗，仅单纯出现胰岛素分泌缺陷而发病。在大多数肥胖或超重的2型糖尿病患者，甚至2型糖尿病患者的一级亲属在出现糖调节异常之前的数年或数十年已经出现胰岛素抵抗。如果B细胞代偿分泌足够多的胰岛素克服胰岛素抵抗可保持糖耐量正常，此时只表现为高胰岛素血症。如果由于遗传或环境因素的共同作用使B细胞功能发生异常，甚至凋亡，分泌的胰岛素不足以维持血糖的稳定而逐渐出现糖尿病。胰岛素绝对或相对缺乏导致肝脏葡萄糖生成增加使空腹血糖升高，刺激骨骼肌摄取和利用葡萄糖的能力下降出现餐后血糖升高。一旦出现明显的高血糖，又可以抑制胰岛素的分泌，加剧胰岛素抵抗，此为“葡萄糖毒性”。