金博智慧：炎症与ADHD的深层关联及潜在治疗新路径

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经行为障碍，主要表现为注意力不集中、多动和冲动等症状，其发病机制复杂，给患者的学习、生活和社交带来诸多困扰。炎症作为一种机体的免疫反应，近年来被发现与ADHD的发生发展密切相关。如果您也为孩子ADHD、学习问题、情绪问题等而忧虑，可以微信搜索关注金博智慧咨询。

流行病学研究

ADHD与多种慢性炎症性疾病共病现象显著。大量观察性数据表明，ADHD常与哮喘、过敏性结膜炎等疾病同时发生。例如，既往研究发现ADHD儿童青少年共患哮喘的患病率为4.7%-36.6%，儿童患过敏性鼻炎的概率相较对照组高59%。此外，炎症性疾病或特应性疾病患者诊断为ADHD的风险较高。

英国的研究显示，轻中度特应性皮炎与ADHD患病风险增高有关，meta分析也注意到特应性疾病与ADHD诊断及其核心症状严重程度之间具有正相关关系。出生队列研究进一步填补了证据空缺，如一项纵向出生队列研究采用孕妇脐带血中白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平作为炎症测量指标，结合ADHD多基因风险评分构建结构方程模型，发现围产期炎症与8-9岁儿童的ADHD症状评分增加有关，ROSENBERG等的研究也报道母体孕期炎症与10岁儿童ADHD的诊断之间存在较强的关联。这些研究表明炎症在ADHD病理机制中具有潜在作用，且能通过影响早期神经系统发育参与ADHD的病理生理过程。

生物标志物

研究表明ADHD患者体内存在炎症细胞因子水平的变化。一项纳入10项研究的meta分析发现，ADHD患者IL-6水平升高、TNF-α水平显著降低。性别也是一个影响因素，研究发现ADHD青少年均表现出外周促炎活性增强，在ADHD男性中更为明显。

此外，还有研究报道了ADHD患者自然杀伤细胞（NK）、干扰素（IFN）水平增加以及IL-10水平降低等炎症标志物水平变化。综合各项研究结果，普遍支持ADHD患者存在免疫系统失调，同时抗炎治疗对改善ADHD行为症状的良好效果也增加了ADHD炎症理论的证据。

遗传学研究

一项基于全基因组关联研究（GWAS）的数据发现，ADHD与银屑病、类风湿性关节炎、耳部感染等免疫炎症性疾病之间存在显著的遗传相关性。

研究表明，ADHD患者存在PARK2基因的缺失或重复，在PARK2基因缺失的ADHD患者中发现IFITM2基因表达增加以及PARK2基因重复携带者的C1QTNF3基因表达增加，而C1QTNF3基因在细胞因子的调控中发挥重要作用，与免疫反应和炎症过程相关，IFITM2基因在抵御病毒入侵宿主细胞及调节免疫方面也具有重要作用。

一项对517名儿童的白细胞DNA甲基化与通过持续性操作测验（CPT），评估ADHD症状进行的表观基因组关联分析显示，白细胞DNA甲基化与 CPT 表现中持续注意、警觉性和冲动性评分增加有关，且在辅助性 T细胞1型（Th1）和辅助性 T细胞2型（Th2）分化等免疫应答和炎症相关的功能基因通路中显著富集。

相关机制

1、HPA轴激活

IL-1、IL-6等炎症细胞因子可以通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴影响前额叶皮质（PFC）等部位的神经元活动。机体炎症反应刺激多种细胞因子释放，进而刺激HPA轴释放大量的糖皮质激素（GC），GC与PFC和前扣带皮质（ACC）高密度的GC受体结合，高水平的GC释放会造成锥体细胞树突萎缩，影响PFC介导的认知控制和执行功能及ACC的错误监测和冲突监控过程。HPA轴的过度激活在糖尿病患者中已被证明会引发认知功能障碍，而ADHD患者常表现出一定程度的反应抑制等认知缺陷，这提示炎症通过HPA轴的激活机制可能在ADHD的病理生理过程中发挥重要作用。

2、神经递质代谢改变

近年来研究表明，炎症细胞因子通过影响色氨酸代谢和多巴胺能通路与ADHD相关。实验显示，IL-1β、IL-2等细胞因子影响多巴胺释放，降低纹状体、PFC等多个脑区的多巴胺水平，ADHD患者也存在类似的神经递质变化，这表明炎症可能通过直接或间接调节神经递质代谢，在ADHD的病理机制中发挥作用。

3、母体免疫激活

母体孕期感染可能会增加后代神经发育性障碍的发病风险。一项纳入63050名儿童的队列研究发现，患有自身免疫性疾病的母亲，其后代患ADHD的风险更高。研究表明，母体因素如焦虑与胎儿期母体免疫激活有关，产前抑郁、焦虑可引起胎盘HSD11B2基因的DNA甲基化，导致胎盘皮质醇灭活减少，使胎儿过度暴露于皮质醇环境中，影响大脑发育。此外，母体内的炎症细胞因子可直接穿过胎盘，引起羊水和胎儿大脑中炎症细胞因子升高，从而影响胎儿大脑发育和行为表现。

4、影响血脑屏障的完整性

血脑屏障对维持大脑正常生理功能和稳态至关重要，外周炎症可引起血脑屏障功能障碍，继而引发神经炎症，与多种神经系统疾病发病有关。PFC和海马中TNF-α和IL-1β水平增加，通过破坏血脑屏障（BBB）导致小胶质细胞激活，引起大鼠的认知功能障碍。在这一过程中，炎症细胞因子可能透过血脑屏障干扰大脑发育，影响纹状体多巴胺转运蛋白的水平及PFC等其他脑区功能。ADHD患者常表现出大脑额叶体积减少等结构改变，且额顶叶网络（执行控制网络）存在异常的节点连接，这些异常部分由炎症因子对脑区发育和功能的干扰所致，进一步支持炎症在ADHD发病机制中的作用。

5、影响神经发育

新生儿时期是中枢神经系统发育的关键时期，炎症暴露可能影响神经元的增殖、迁移、突触发生、突触修剪等过程，增加患ADHD等神经发育障碍的风险。近期实验表明，IL-4水平升高会减少小胶质细胞对神经元突触的修剪，引起颗粒细胞过剩，平行纤维和浦肯野细胞过度连接，引发多动和冲动表型。

新生儿时期炎症对中枢神经系统发育的影响表明，此时期的炎症暴露可能是ADHD等神经发育障碍发生的重要因素，这为早期干预提供了思路，也强调了妊娠期和新生儿护理中关注炎症状态的必要性。然而，炎症对大脑发育和神经可塑性的长期影响尚不明确，有待开展前瞻性队列研究观察。

ADHD发病机制复杂，炎症与ADHD的关联通过多方面研究得以证实，炎症通过多种途径参与ADHD的病理生理过程。对于ADHD患者免疫炎症系统紊乱的研究，应细化分组，探讨特定亚型与炎症的关系及炎症细胞因子作为诊断和分型生物标志物的价值。在治疗方面，调节免疫炎症反应为ADHD临床治疗提供了新方向。