“细胞工厂”种出胶原蛋白

本文转自：河北日报

整理/河北日报记者 李冬云 制图/展茂光

3月22日，河北纳科生物有限公司纯化车间，工作人员正在检测人源化胶原蛋白产品纯化数据。 何凯达摄

河北日报记者 李冬云 周洁 张晓超

■ 阅读提示

你印象中的工厂是不是这样的：巨大的厂房、轰鸣的车间、忙碌的工人。

但我们看到的工厂却是这样的：厂房在安静的写字楼，车间像实验室一样洁净，“工人”是发酵罐中的大肠杆菌。

在这个神奇的“细胞工厂”里，给大肠杆菌细胞“种”入源自人类基因的“密码子”，就能生产出让皮肤Q弹的胶原蛋白。

这个新近投产的“细胞工厂”是如何工作的？产品从研发到上市，十年磨一剑的背后，有着怎样的创新故事？

■ 寻找基因“密码子”

有这样一群24小时卖力工作还不要工钱的“工人”，它们数以亿计，在一家很特别的工厂工作。

3月11日，河北纳科生物科技有限公司的微生物发酵间。一台两米多高的发酵罐，连接着密密麻麻的管子，车间主任谷辉峰正通过显示器，观察罐内菌体的生长状态，记录下发酵过程的数据。

“我们的‘工人’就在里面。”谷辉峰指着巨大的发酵罐说，“工人”其实是经过改造的工程菌——大肠杆菌。

此时此刻，大肠杆菌正在合成一种人体所需的蛋白质——重组Ⅲ型人源化胶原蛋白。

原来，这座“细胞工厂”，是以合成生物技术为平台，利用基因工程、基因编辑等技术建立的微生物工厂。它生产的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白，是当下热门的生物合成新材料，可用于面膜、人工角膜、人工皮肤等美容产品、医疗器械的制作。

而在它出现之前，胶原蛋白普遍来源于动物组织提取。

“主要是从牛蹄筋、猪皮、鱼皮等动物组织中提取，但因为它与人体不同源，致敏率较高，还有可能将动物携带的病毒传染给人。”纳科生物总经理徐兰举说。

人源化胶原蛋白的生产工艺，完全颠覆了原有的技术路径，要到人类自身的基因中寻找答案。

“我们把人体内负责合成胶原蛋白的100多种基因序列、片段，称为‘密码子’，要把它‘种’到大肠杆菌细胞体内，完成特定蛋白质的合成。”纳科生物研发总监齐磊说。

这项基于基因工程DNA重组技术的生产工艺，说起来一句话，其实困难重重。

因为理论上可行的“密码子”，在实际“种”到细胞体内后，并不一定会顺利复制、转录、翻译，合成蛋白质。

合成的蛋白质太少，或根本不合成，或合成的同时产生大量不需要的物质，都意味着失败。

技术人员能做的，就是不断试错。把不同的基因序列、片段排列组合，每种可能性逐一试验，直到筛选出功能最好、产量最大的基因“密码子”。

发酵之后，进入纯化环节，又面临新的难题。

它要求提纯后的胶原蛋白“零杂质”，与人体100%一致。而细菌代谢过程中，会产生不需要甚至有害的副产物，会影响纯度。

“要分析、找到并截断副产物的生产通路，还要不影响胶原蛋白的生产。”齐磊说，为此，车间里所有的生产设备只能根据企业技术路线专门定制。

研发周期以年计。

“从0到1”的突破，是项目立项后的第7年。

“我当时激动得专门发了朋友圈！”徐兰举找到那张拍摄于2020年的历史性图片——一个拇指大小的棕色小瓶里，盛放着浅浅一层白色絮状胶原蛋白，只有几毫克。

2023年12月，纳科生物的“细胞工厂”正式投产。如今，企业生产的胶原蛋白在市场上供不应求，年产值预计在1亿元以上。

■ 京津冀“朋友圈”里的智慧

3月11日，纳科生物和南开大学生命科学学院生物活性材料教育部重点实验室，确定要共同开展骨软骨修复再生材料的研发合作。

这种新材料如果研发成功，可以引导人体受损软骨再生，同时材料自身逐渐代谢消失，解决软骨无法再生的医疗难题。

“南开大学的团队，做骨软骨修复再生研究已经七八年，需要产业化平台落地；我们最新的重组Ⅱ型人源化胶原蛋白刚做出来，它正是合成骨软骨的功能蛋白。”徐兰举说，双方一拍即合。

南开大学是纳科生物的“老朋友”，也是其最重要的“智库”。

徐兰举研究生毕业于南开大学，南开大学教授王淑芳是他多年的合作专家。此前，双方已在人源化胶原蛋白研发中多次合作。这一次，正是基于长期了解、信任基础上的“双向奔赴”。

人源化胶原蛋白的研发，不仅有南开专家的鼎力相助，还有中国科学院国家纳米科学中心的支持。

徐兰举称之为“借鸡生蛋”。

“我们大量的中试试验，是在国家纳米科学中心的实验室完成的。没有中科院的帮助，再给我们三五年也未必能出成果。”徐兰举说。

中试，是科技成果产业化的关键环节。

然而，那些昂贵的实验设备，作为初创企业的纳科生物，根本买不起。

“一台检测设备就要300多万元，我们的创业启动资金总共才这么多。”徐兰举说。

技术攻坚期的两年，徐兰举频频往返北京、石家庄之间。为了提高研发效率，他还派出1名技术人员常驻国家纳米科学中心。

双方合作多了，该中心研究员、生物材料和纳米医学领域专家梁兴杰，还被纳科生物聘为首席科学家。

如今在徐兰举的微信朋友圈，仅来自京津生物制造领域的专家学者就有二三十位。而在企业的一张张专利证书上，专利持有人一栏也能看到京津专家的名字。

徐兰举和京津冀的专家学者们，组建了多个技术交流微信群。

在名为“胶原”的微信群里，一年就有千余条群消息，来自京津冀科研院所及高校的十多位专家，在胶原蛋白研发阶段还约定了“周例会”制度，每周就研发中遇到的新问题线上开会讨论。

纳科生物的合作伙伴，还有来自产业下游的京津冀医疗机构。

2022年，纳科生物加入京津冀基础研究合作专项项目，与北京大学附属口腔医院、天津口腔医院、南开大学合作研发口腔领域的生物材料。

“这些合作伙伴带给我们的不仅是技术支撑和临床反馈，还有很多市场新需求、新动向，为我们的研发方向打开了新思路。”徐兰举说。

2022年12月，纳科生物搬迁到石家庄高新区京津冀协作创新示范园，这里是石家庄建设的京津产业转移、技术转化的重要基地。

“借助园区的天时地利，我们和京津冀专家、上下游同行的合作一定会更加紧密。”徐兰举说。

■ 300万元背后的三个“没想到”

3月12日，纳科生物又有两项技术专利获得国家知识产权局批复，一项是修复角膜损伤的滴眼液，一项是能促进头发生长的喷雾。

它们将成为纳科“细胞工厂”随时可以产业化的后备产品。

如今的“细胞工厂”，已经变身成一个生物制造平台，建设了微生物菌种库，可以规模化生产多种人源化胶原蛋白。

但如果没有及时到来的300万元奖励资金，纳科“细胞工厂”里的一切，都将无从谈起。

时间回到2022年。

徐兰举和团队正为筹钱四处奔走——重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的技术路线打通了，却没有资金支持产业化落地。

徐兰举见了几十位投资人，一遍遍向投资人解释这项合成生物技术的产业化前景。

“真是都要讲吐了，但大多数投资人根本听不懂。”徐兰举说。

不断被拒的纳科生物，最艰难的时候，账上只有2000元。

新兴技术的产业化，分秒必争，稍迟一步，就可能被竞争对手抢占市场。

当时全国已经有2家企业，实现了重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的量产，纳科生物的技术，还“躺在实验室”。

然而，徐兰举没有想到，一笔意料之外的奖励资金已经在路上。

“500多家企业申报，你们总分第一！”2022年4月21日，徐兰举接到了省科技厅的电话通知，前不久企业申报的“河北省科技厅重大科技成果转化专项”评审结果出来了。

原来，申报初期，抱着“重在参与”的心态，纳科生物提交了重组Ⅲ型人源化胶原蛋白制备方法研究成果的材料。

“我们这家小企业能入选，还是第一名，真是没想到。”徐兰举当时的诧异多于惊喜——500多家参评企业中，只选40家奖励，其中很多都是实力强的大企业，怎么能轮到纳科生物呢？

徐兰举后来才了解到，这次评审采用了“双盲”机制。

500多家企业递交的申报材料，全部隐去企业信息。同时，在全国范围内筛选专家，专家从技术成熟度、创新度、先进度等多维度综合打分，网评系统自动排名，企业技术成果得分高低全凭实力。

让徐兰举第二个“没想到”的，是奖励的力度如此之大。

“300万元，这可不是一笔小钱，我们‘细胞工厂’的第一批生产设备，都是用这笔钱买的。”徐兰举说，“细胞工厂”的建设，这300万元成了重要的启动资金。

还有一个“没想到”，是纳科生物在业内苦苦找不到投资人的时候，全国的项目评审专家，用这种方式，给重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的产业化前景“高分认证”。

如今，纳科生物成为河北唯一一家能够实现重组Ⅲ型人源化胶原蛋白量产的企业。而有这样能力的企业，目前全国也只有3家。

因为技术成熟、产业化进程快，纳科生物还参与了国家5项胶原蛋白行业标准、团体标准的制定，让企业进一步掌握了行业话语权和主动权。

这只是一个开始。

“现在的‘细胞工厂’，除了满足生产，还将成为企业新的中试转化中心，研发用于医疗、农业、环保等领域的合成生物新材料，如让皮肤无痕愈合的医用缝合线、能完全降解的生物塑料等。”徐兰举说。

■快评

让“硬核”技术获得更多支持

科技创新形成新质生产力，既要重视“从0到1”的原始创新，更要关注“从1到无穷”的成果转化应用。

而激活科技创新机制，是实现科技成果产业化的关键。

让纳科生物受益的科技成果“双盲”评审，就是从制度层面打通堵点卡点的一次评审流程再造，也是深化科技体制改革的一次积极探索，目的就是要减少人为因素干扰，破解由于本地评审专家“圈子化”“熟面孔”过多而造成的违法违规行为，从根本上保障评审结果公正、透明，打消企业的“陪跑”顾虑，让真正“硬核”的技术获得政策等更多方面支持。

加快形成新质生产力，还要呼唤更多像“双盲”评审一样的机制创新，打通束缚新质生产力发展的堵点卡点。只有不断破除深层次体制机制障碍，才能充分激发全社会创新创业创造活力，让各类先进优质生产要素顺畅流动和高效配置，提升河北在新兴产业和未来产业的核心竞争力。

文/河北日报记者 李冬云

■ 记者观察

朝阳产业的“基因”

加快发展新质生产力，积极打造生物制造等新增长引擎进入国家视野。

生物制造被业界称作没有“天花板”的朝阳产业，其潜力和前景可见一斑。

对于生物制造，我们耳熟能详的可能是生物医药，因为河北有全国重要的生物制药基地，有石药等5家全国医药工业百强企业，还有华药微生物药物国家工程研究中心等创新平台。

其实，除了生物医药，生物制造还涵盖生物食品、生物材料、生物能源等产业。在这些领域，河北也涌现出华恒生物、晨光生物、一然生物等行业单项冠军。

其中，华恒生物是全球最大的丙氨酸生产企业，保利瑞合是全球最大的5-羟色氨酸生产企业，晨光生物、一然生物分别是全国最大的天然色素和益生菌剂生产企业。

此外，产业要素加快汇聚，石家庄国家生物产业基地、唐山生物能源产业基地、邯郸生物色素产业基地、山海关生物制造产业园等聚集效应初显。

可以说，河北生物制造产业已具备加速生长的现实条件。

而且，业界分析认为，河北发展生物制造具有优良产业“基因”。

比如，河北生物制药企业密集，而从抗生素产业链延伸出去，会裂变产生很多新产品，除了药物，像化妆品、特种材料等，都可以通过药企的发酵基地来进行研发。

但需要注意的是，我省生物制造业亟待解决研发能力较弱、创新同质化严重、技术成果转化率低等问题。

当前我国生物制造已步入新的发展阶段，得益于基因编辑、新一代信息技术的突破，合成生物技术正在快速实现产业应用。

积极抢占生物制造产业风口，广东、上海等地通过政策加码助力，开辟生物制造特别是合成生物新赛道。

上海不久前出台相关方案，提出加快发展合成生物，到2025年，形成一批相关重大原创科研成果；到2030年，建设合成生物全球创新策源高地、国际成果转化高地和国际高端智造高地，基本建成具有全球影响力的高端生物制造产业集群。

抢占未来产业竞争制高点，河北也接连发力。

去年5月，省政府印发《河北省支持生物制造产业发展若干措施》；去年7月，河北发布全国首部生物制造产业发展蓝皮书，同时京津冀联合发布生物制造产业联盟倡议书。

系列举措透露出一个明确信号：发挥河北产业优势，打造覆盖全产业链的生物制造创新生态系统。

瞄准生物制造全产业链，河北将汇聚一批上下游配套企业，吸引国内外知名生物制造企业设立区域总部、研发中心、生产基地，加速构建产业链上下游协同发展的良好生态，形成优势互补、错位发展、协同联动的产业发展格局。

文/河北日报记者 姜艳