把鼻咽癌PD-1卖到美国，君实生物还能追上百济么？｜焦点分析

文｜胡香赟

编辑｜海若镜

“一年多前，特瑞普利单抗就应该被FDA批准了。”10月30日，君实生物首席执行官李宁这样对36氪等媒体评价自家PD-1的出海问题。

两天之前，君实生物与其海外合作伙伴Coherus BioSciences刚刚宣布，FDA已批准其PD-1产品特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌的两项适应症，分别用于临床一、二线治疗，成为国内首个成功出海美国的自研PD-1药物，也是FDA批准的首款用于治疗鼻咽癌的药物。

中国PD-1喧闹了多年的出海故事，终于第一次拿到了全球“金标准”的认可。

据介绍，这次获批颇为不易。早在2017年时君实生物就已获批在美开展临床，并于2021年年初向FDA滚动递交BLA，当年10月获受理，被授予优先审评资格。如果一切按照计划进行，8个月之后就将召开审评会。

但先于此到来的，是FDA拒批了另一款中国PD-1。此外，持续不断的新冠疫情也导致FDA无法来到中国审查君实的生产设施检查。加之特瑞普利单抗在国内的商业化失利、公司后续管线发力不足，资本市场不断对这家当年的PD-1“四小龙”发出拷问：君实生物到底还值不值得信任？

特瑞普利单抗的出海，在一定程度上算是君实生物交给市场的自证。

今年以来，在市场寒冬、政策锁紧的大环境下，包括PD-1在内，中国自研创新药物出海的问题被越来越多的排上日程。特瑞普利单抗的经历，对于正在或即将准备出海的企业来说，都是一个非常好的参考。

审评侧：FDA想看什么样的“差异化”

FDA此前并未批准过任何有关鼻咽癌的药物，这是特瑞普利单抗能顺利敲开美国市场大门的主要原因。

鼻咽癌是最常见的头颈部恶性肿瘤之一。世卫组织此前统计的数据称，2020年时全球鼻咽癌新发病例达到13万以上。但碍于肿瘤发病位置的原因，目前的疗法主要以放疗或化疗结合的方式进行。

本次，曾主导特瑞普利单抗获批适应症关键注册临床研究、中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华在交流会上介绍称，特瑞普利单抗作为药品治疗鼻咽癌的获批，相当于改变了国际鼻咽癌治疗的格局，而“用一个好药解决为满足临床所需”，恰恰是FDA最看中的。另有行业人士对36氪表示，在新药审批方面，FDA其实并不在乎产品上市后在定价方面是否有更多的优惠，主要的考核标准就是疗效是否比现有产品更好，或是否弥补当前的空白。

在这一方面，特瑞普利单抗的确将传统手段的疗效提升至新的高度。据介绍，本次一线治疗的获批主要基于一项名为JUPITER-02的国际多中心Ⅲ期临床研究，特瑞普利单抗针对鼻咽癌的无进展生存期（PFS）达到21.4个月，比标准治疗化疗高出了13个月，这一结果“在众多Ⅲ期临床中非常少见”。

徐瑞华用一个细节概括FDA对这项结果的认可：在临床核查过程中，FDA的工作人员在医院待了9天，“时历史上最长的记录”，细致到会去观察医生如何与患者交流、怎样做知情同意，甚至怎样去病房接受治疗。“最终结束时，FDA工作人员告诉我，他工作了15年，第一次在一家医院内看到‘这么多病例数量’，最终甚至没有给我们发缺陷项表格，因为按FDA的要求我们属于零差错。”

此外，君实生物首席质量官王刚补充认为，产品之外，“熟悉FDA的游戏规则”也十分重要，且这一套“规则”贯穿于产品的整个生命周期，比如药学、临床、生产以及上市后的监管等一系列问题。

以生产基地核查为例，受新冠疫情FDA无法到达现场完成核验的影响，这也是导致本次获批一再推迟的主要原因。据介绍，被检查的是君实生物的苏州吴江生产基地，最初是按照国内GMP管理体系从事生产和运营。2021年决定出海美国之后，公司先后两次按照FDA和欧盟EMA的标准对生产基地进行体系升级。因此，在实际的检查过程中“顺利通过，不存在任何严重或重大缺陷”。

“功在平时。”君实生物这样概括特瑞普利单抗顺利出海的原因。

商业侧：美国不是唯一的全球市场

商业化方面，所有人最关心的问题都是：特瑞普利单此次出海后是否真的能拿到预期中的“10倍市场”。

一个很显示的问题是，鼻咽癌具有鲜明的地域性，在美国并不算一个大癌种，主要高发于我国南方和东南亚地区。君实生物本次并未披露特瑞普利单抗在美国的定价，但按照Coherus的统计，美国每年的新发鼻咽癌患者为2000人，特瑞普利单抗在美的销售峰值可能在2年内达到2亿美元左右，预计明年一季度开始正式销售。

按照君实此前与Coherus的合作协议，后者每年会给予君实特瑞普利单抗在其被授权区域内18%的销售分成。如果全部按2亿美元来算，君实在美国市场每年的收获其实不到4000万美元。从各家国产PD-1目前披露的销售数据来看，这个数字距离追上“大部队”的标准可能还差一些。

但对于特瑞普利单抗来说，拿下这支风向标的意义或许在于快速换取更大的市场。据君实生物高级副总裁姚盛介绍，FDA在全球有一系列合作监管部门，“FDA批准后这些国家一般会在半年内批准”。

姚盛提到的“合作监管部门”，也就是行业内常谈到的国际药品检查合作计划（PIC/S），成员覆盖全球50余个国家和地区，相互之间允许互认GMP检查评估结果。特瑞普利单抗鼻咽癌适应症覆盖的核心东南亚群体，如泰国、新加坡、马来西亚等均在列。

策略上，君实生物仍沿用对待美国市场时的“借船出海”的思路，寻找合适的合作方。李宁表示君实生物现已与印度跨国公司Dr.Reddy’s达成合作，其销售团队“在东南亚是最强的之一”，双方就特瑞普利单抗的达成合作的国家和地区达到了21个。

不过，这项合作的里程碑金额合计只有7亿美元出头，另外，在销售分成上，此前披露的合作仅提到会有“两位数百分比的特许使用费”。本次，君实生物也并未就相关问题进行回应。

谈及为何仍要采取“借船”的策略，李宁表示：“自主地在一些不太需要面对面进行商业营销的国家做自己的布局，因为主要靠适应症、临床研究数据和医生本身，地域相对较小，能够以医生教育为主，而非销售人员主导。”

此外，在欧洲方面，特瑞普鲁单抗治疗一线鼻咽癌和一线食管癌的适应症正在等待欧盟监管机构的生产和临床核查。

君实生物表示，公司会持续拓展全球商业化网络，相关产品未来将覆盖超过50个国家。