国产首个PD-1闯关FDA成功：美国市场年销售额预计2亿美元，竞争格局或生变

上海报道 国产首个成功闯关FDA的PD-1最终花落君实生物。近日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗（美国商品名：LOQTORZI™）的生物制品许可申请（BLA）于近日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，特瑞普利单抗由此成为FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药。

本次获批的2项适应症覆盖了复发/转移性鼻咽癌的全线治疗，分别为：特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗；特瑞普利单抗单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者。

根据君实生物发布的三季报数据显示，2023年初至报告期末，公司营业收入主要来自商业化药品的国内市场销售收入，共实现商业化药品销售收入约8.92亿元，同比增长约 67.8%。其中特瑞普利单抗注射液销售收入约6.68亿元，同比增长约29.7%。按照这个数据来计算，PD-1肿瘤药一款产品贡献了君实生物前三季度近75%的商业化药品收入。

而此次特瑞普利单抗获批美国上市后，市场规模将进一步扩大。君实生物高级副总裁姚盛在媒体沟通会上对21世纪经济报道等表示，据合作伙伴Coherus预估，美国每年有2000例鼻咽癌新发患者，当地市场年销售额经爬坡后的峰值可达2亿美元，公司的苏州吴江生产基地将为美国市场销售的特瑞普利单抗需求进行供货，现有产能充足。另据统计，中国以及其他国家、地区每年鼻咽癌新发病例数约10万左右。

“特瑞普利单抗治疗鼻咽癌是首次用中国免疫方案解决世界问题，我们未来也希望推动更多的适应症进入国际舞台。而此次鼻咽癌适应症获批的原因也与它在全球有巨大的未满足的临床需求分不开。”姚盛说。

加速适应症拓展

对PD-1市场而言，目前已然是“得适应症者得天下”的现状，而从此次特瑞普利单抗打响国产PD-1“出海”北美第一枪的原因来看，除了药物研发和生产质量过硬，选对了适应症是关键。此次FDA的批准使得特瑞普利单抗成为美国首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物，填补了美国鼻咽癌的治疗空白。

鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计，全球2020年鼻咽癌超13万例，死亡超8万例，至2040年，每年的新发病例将增至26万，死亡病例增加至10万。在中国，2020年新发鼻咽癌超6万例，占全球新发例的近一半 (46.8%)，死亡超3万例，发病率约为3.76/10万，我国男性发病率和死亡率约为女性的2.43倍和2.67倍。

鼻咽癌患者以局晚期为主，晚期鼻咽癌患者远处转移是目前鼻咽癌治疗失败的主要原因，而由于原发肿瘤位置的原因，很少采用手术治疗，针对局限性癌症主要采用放疗或放化疗结合进行治疗。此前，美国尚无疗法获批用于治疗鼻咽癌。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授对21世纪经济报道等表示，鼻咽癌的发病具有明显的地域性，在我国、东南亚地区高发，在欧美国家的证据研究比较有限。特瑞普利单抗的获批有望解决全球晚期鼻咽癌治疗的问题，特别是解决临床需求“卡脖子”问题。

根据研究结果显示，特瑞普利单抗单药在既往化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中表现出持久的抗肿瘤活性和可接受的安全性，患者ORR为20.5%，DCR为40.0%，中位OS达17.4个月。

在适应症拓展层面，君实生物方面披露，截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症。此外，2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有3项适应症纳入《2022年药品目录》，是国家医保目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。此外，特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

有券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，由于国内外PD-1/PD-L1单抗的市场规模仍在逐年扩大，大部分企业已经完成了商业化团队结构调整及优化，加强市场渗透。后续，从竞争方向来看，得适应症者得天下，这也可以解释为何目前各家都在加速推动适应症的拓展。

“从最初十几万美元的年治疗费用到如今经医保报销后的‘万元时代’，PD-1/L1已陷入‘内卷’，企业要想获得一席之地必须向差异化的方向发展。”上述分析师说。

PD-1竞争白热化

近年来，作为率先获批上市的癌症免疫疗法，PD-（L）1检查点抑制剂引领了癌症治疗的变革。因此，PD-（L）1也成为国内外最热门的创新赛道。据IQVIA数据，截至2023年3月底，中国市场已有16个PD-(L)1产品获批上市，其中PD-1获批上市10款（8款国产，2款进口）。同时，国内还有上百企业涉足PD-1研发。

作为行业公认的“内卷之王”，各家药企布局者竞争加剧。当前，除了特瑞普利单抗（拓益），国内已经上市的PD-1/L1产品还包括信达生物信迪利单抗（达伯舒）、恒瑞医药卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）和、百济神州替雷利珠单抗（百泽安）等。而从今年上半年业绩表现来看，已披露的国产PD-1中，以替雷利珠单抗超18亿元的收入表现最佳。

具体来看，2023年上半年，替雷利珠单抗在中国的销售额总计18.36亿元，相较于2022年同期12.51亿元的销售额，同比增长超过了四成；君实生物公布的2023上半年业绩显示，上半年总营收6.7亿元，其中核心产品特瑞普利单抗收入约4.47亿元，同比增长约50%；信达生物的合作方礼来制药披露，信迪利单抗上半年销售额1.646亿美元，约11.97亿元；恒瑞医药在财报中并未披露PD-1的具体业绩表现。

这几年，对创新药企而言，推动PD-1“走出去”一直是重要的议题。在今年9月，百济神州宣布其自主研发抗PD-1抗体替雷利珠单抗（百泽安®）获得欧盟批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。由此，替雷利珠单抗实现PD-1领域首款“出海”的产品，全力进军全球市场。

而此次继FDA层面获得批准上市后，君实生物方面还在推动更多的“出海”进展。根据君实生物披露，特瑞普利单抗已经与Coherus、Hikma、Dr. Reddy's、康联达达成后续在超过50个国家的商业化合作，覆盖美洲、中东、北非、东南亚等地区。截至目前，公司已向澳大利亚监管机构TGA提交了鼻咽癌适应症的上市申请，欧盟、英国监管机构已受理特瑞普利单抗一线食管鳞癌和一线鼻咽癌的上市申请，公司正在为欧洲药品管理局（EMA）的上市批准前检查做准备。

更多后来者也在加速布局。手握斯鲁利单抗，复宏汉霖宣布与Intas Pharmaceuticals Limited达成合作，授予其在欧洲和印度对复宏汉霖自主开发的抗PD-1单抗斯鲁利单抗包括广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）在内的多项适应症及特定剂型进行独家开发和商业化的权利。根据协议，复宏汉霖将负责斯鲁利单抗在欧洲和印度的临床开发及上市后的产品生产和供应，并将从此次交易中获得4200万欧元的首付款、可达4300万欧元的监管里程碑付款、可达1亿欧元的商业化里程碑付款及两位数比例的合作区域净利润特许权使用费。

“合作伙伴的选择是走稳‘出海’路径的一大关键。”君实生物的CEO为李宁博士指出，当时在美国之所以会选择Coherus，最主要的原因是因为他们的商业化能力，此前，他们有一款肿瘤生物类似药在获批以后就在极短的时间内拿下了美国差不多1/3的市场。

“出海”如何适配？

除了合作伙伴的选择，要想走好“出海”路径还需进行多方面战略布局。

前述券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，中国医药企业近年来在国际市场的表现越来越活跃，特别是在创新药物的研发和生产方面取得了显著的进步。然而，中国企业在国际市场的竞争中还是面临一些挑战，包括国际法规和标准的遵守、质量控制、以及与国际市场的合作伙伴建立信任关系等。

“FDA（指美国的）不断更新其审查政策和流程，以保障公众的健康和安全。过去一年中，FDA也在不断优化其审查流程，以便更快、更有效地审核新药上市申请。我们也观察到FDA对于新产品，特别是技术革新的创新产品的加速审批，例如近年来对于单一临床试验的创新药的批准上市，都表明了审批灵活性的提高。”该券商分析师说，FDA的审查变化可能会对中国创新药的上市和销售产生影响。

一方面，如果FDA的审查流程变得更加严格，中国医药企业可能需要投入更多的时间和资源来满足审查要求，这会增加企业的成本；另一方面，如果FDA的审查流程变得更加高效，那么中国创新药上市的时间可能会缩短，这对中国企业来说是一个好消息。

对此，李宁对21世纪经济报道等指出，从经验层面来看，“出海”成功主要取决于三方面要素：一是，“出海”产品一定要有特点，有差异化，具有一定的竞争优势。毕竟，如果没有差异化，优势就不存在，“出海”之路就会更加的艰难；二是，要有国际化的团队，熟悉海外临床研究、注册、商业化管理，需要与海外合作伙伴的团队进行互补；三是，从公司的战略上面来看，能够比较早的对产品做好国际定位。

“我们也是在借鉴大型跨国企业早年的一些经验，跨国企业从日本到美国、欧洲甚至到全世界，一系列的海外布局跟我们现在要走的路其实是类似的，我们刚刚走出了第一步。”李宁说。

在姚盛看来，聚焦未被满足的临床需求也较为关键。以此次特瑞普利单抗为例，聚焦的鼻咽癌是一个未被满足的临床需求，而FDA从未批准过鼻咽癌疾病领域的任何一个药物。另外，本土创新药企从整个药物研发质量体系来看，不仅仅是生产质量体系，临床质量体系也需要跟国际接轨，只有这样才能保证药物能在国际化申报路上走得通畅。

从公开信息和行业报道中可以看出，FDA对药品的审查一直处于不断变化和严格的状态。FDA继续加强对药品的安全性和有效性进行严格审查，并实施了一系列措施来确保药品的质量和监管。这些措施包括加强对药品的审批、监督和检查，以及对不合格药品的处罚和召回等。

“这也意味着，中国医药企业需要密切关注FDA的政策和流程变化，并采取相应的策略来应对这些变化，以便更好地在国际市场竞争。”上述券商分析师强调。

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