探寻疾病源头 守护群众健康

本文转自：光明日报

金凤实验室脑疾病发育起源研究团队：

探寻疾病源头 守护群众健康

作者：本报记者 李宏 张国圣

《光明日报》（ 2024年02月25日 07版）

团队负责人刘冲（前排）指导学生做组织切片的准备。资料图片

团队成员正在做实验。资料图片

团队成员正在讨论实验过程。资料图片

【人才强国新征程】

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，年发病率为每10万人中有3～8人，5年病死率仅次于胰腺癌和肺癌。恶性脑胶质瘤究竟是如何产生的？这一直是个科学难题。长期以来，医学界因为找不到脑胶质瘤明确致病因素，无法对症下药，导致患者平均生存期仅为15个月。

2022年，金凤实验室脑疾病发育起源研究团队在《自然》发表原创性研究成果，首次提出并证实了嗅觉感知可通过激活对应功能神经环路的活动直接调控恶性脑胶质瘤发生，为胶质瘤的临床诊治提供新的思路和靶点。

如今，该团队正在致力于找到促进脑胶质瘤生长的相关因子，探索如何在大脑中阻断该因子的释放，形成对胶质瘤的预防和治疗手段。

1、坚守“上医治未病”理念

“激活小鼠嗅觉相关神经细胞，继续观察对肿瘤细胞的影响……”春节刚过，西部（重庆）科学城凤栖湖畔还凉风习习，而一旁的金凤实验室里已热火朝天。金凤实验室脑疾病发育起源研究团队负责人刘冲正带领团队成员，目不转睛地盯着电脑屏幕，观看神经细胞释放促进肿瘤细胞生长的关键因子的过程。

“我们通过化学遗传学手段激活小鼠嗅觉神经活动，用双光子显微镜记录细胞的行为变化，观察神经细胞释放信号因子，反复对比不同信号因子对肿瘤细胞的作用。”刘冲告诉记者。

类似这样的探索，刘冲带领团队已经做了15年。“刚回国时，国内实验设施没那么完善，科研经费捉襟见肘，脑胶质瘤造模相对肺癌等其他癌症模型难度系数更高。我也曾有过放弃的念头。”刘冲表示，但他坚信“上医治未病”的传统中医理念，认为探寻疾病源头、预防疾病发生有着重要意义，最终选择坚持下来。

“肿瘤细胞的生长，会与周围的其他细胞交流、传递信息。而神经细胞是大脑的基本功能单位，通过神经元放电方式来发挥功能。因此，我们聚焦于神经细胞活动，探究其是否会影响胶质瘤的产生。”刘冲说。

探究之路并不容易。揭秘环境刺激与胶质瘤产生的关系，第一个挑战是要构建能够自发生成胶质瘤的实验小鼠模型。团队耗时数年，终于构建了模拟人类大脑中胶质瘤产生过程的可靠动物模型。

通过长时间的严谨分析，团队发现肿瘤主要自发产生于嗅球的突触小球层，也就是嗅觉环路第一级神经元（嗅觉感受神经元）和第二级神经元（僧帽/簇状细胞）的信息交流区域。

于是，团队利用前沿的化学遗传学干预手段，精确抑制小鼠嗅觉感受神经元活动。他们发现，抑制嗅觉感受神经元活动后，肿瘤体积显著下降；而激活其活动后，肿瘤体积增加。结果证实，嗅觉环路神经元的兴奋性活动是胶质瘤产生的根源。

“该研究首次通过物理手段干预自发胶质瘤生成，也验证了嗅觉神经环路在胶质瘤生成中的地位。”刘冲说。

2、多学科碰撞突破研究困境

“从神经生物学上来说，这个实验会不断刺激神经细胞，从而生成神经活动调控肿瘤细胞的数据。”“人工智能的加入可以让数据更准确、实验更高效。”……对脑胶质瘤的深入探讨，本身就是一个多学科交叉的医学课题。团队成员刘睿博士告诉记者，团队的研究并未局限于单个学科，因此在每次讨论会上，团队成员基于各自专业领域的思考和探讨，更容易碰撞出思维的火花，产生新的研究方向和解决方案。

在研究的过程中，为进一步验证外部嗅觉输入可以直接影响胶质瘤发生，团队成员陷入了一个困境：如何精准地对小鼠的嗅觉神经活动进行控制？

如果按照传统的方法，通过生物学的方式，以麻醉药等药品进行神经或者生物麻醉，容易对小鼠的多种神经进行干涉，导致实验数据不精准。

正在大家为之苦恼时，有工科背景的团队成员提出，是不是可以尝试通过物理的方式，对小鼠的嗅觉感知进行干预。于是团队大胆尝试，设计了一个精巧的实验，将一个小硅胶塞塞入小鼠一侧鼻腔，从而直接剥夺单侧嗅觉输入。

令人惊讶的是，这种简单的物理性嗅觉干预即可显著抑制同侧嗅球中肿瘤的发生与发展。“我们就是利用化学遗传学以及物理方法，最终证明了嗅觉感知可以调控胶质瘤的发生。”刘睿说。

正是在这样跨学科的协作下，团队才能不断探索更多跨学科的课题。如今，金凤实验室引进了药学、医学、生命科学、材料学等多个领域的人才，团队成员涵盖肿瘤神经生物学、神经发育生物学、疾病动物模型、神经系统疾病基础与临床转化等多个研究方向。

3、相互协作产出更多成果

作为重庆实验室“新样板”、国家实验室“生力军”的金凤实验室，是重庆构建具有区域特色实验室体系的重大探索。目前，金凤实验室已建成投用金凤·华大时空组学中心、实验动物中心、纳米合成平台等8个高水平科研平台，入驻科研团队40个，为科研创新提供源源不断的强劲动力。

“科研向来不是单打独斗，而是要会聚大量人才，才能打开科研思路，不断促进青年人才的成长。”团队成员阳滟彤博士说。

阳滟彤记得自己加入团队之初，对癌症领域的研究知之甚少，刘冲便为阳滟彤定制了新的研究方向，从全新角度认识和研究脑胶质瘤。当年青涩的学生逐步成长为团队的骨干之一。如今，在阳滟彤的努力下，脑胶质瘤与神经微环境的互作机制即将被揭开层层面纱。

刘睿回忆起自己最初做实验总是粗心大意，忘记设计严格的对照实验，收集的实验数据没有可比性。“刘冲老师每周六都要与我讨论当周的实验细节，一起对实验结果进行分析和思考，并在数据处理上严格把关。几年工夫下来，我已经可以协助指导新加入团队的研究生设计开展实验了。”刘睿说。

“之前我们在浙大实验室做一个生物模型跨领域的实验时，为了解数据的变化，需要24小时监控，并随时进行手动记录和对比。”刘睿说，由于这是一个全新的实验，此前没有任何参考，所以只能通过最笨的方法，进行反复观察。

无数次的重复操作，团队24小时轮流协作，其间如果失误一次，就可能中断需要重新开始。阳滟彤说：“我们和其他团队交流时，发现他们在开展这类实验时，可通过智能建模的方式完成，于是我们借助他们的‘计算大脑’力量，最终完成了实验，并为团队下一步科研方向奠定坚实基础。”

刘冲表示，团队研究成果为后续进一步探究不同感觉刺激如视觉、听觉、味觉、触觉等，甚至是情绪应激和异常神经功能相关疾病是否也会影响肿瘤发生，提供了无限思考空间。

基础研究是一个漫长的过程，如今，刘冲正带领团队面向国家重大战略需求，在生物医学领域进行技术研发和成果转化。“我将永远保持对基础研究的初心和信心，在医学领域不断深耕，做出更多能够守护群众健康的科研成果。”刘冲说。

（本报记者 李宏 张国圣）