科学家揭示DNA损伤新作用，为理解细胞重编程的机理开辟又一方向

当前，细胞再生和细胞转化领域吸引了广泛的关注。然而，细胞命运转变的机理仍存在一定程度的不明确性。

因此，科研工作者持续致力于探索和发现能够深化我们对细胞转化过程认识的新方法。最新研究显示，应用胸腺嘧啶类似物能有效促进细胞命运的转变。但是，这些类似物促进细胞命运转化的机制尚未明确。

在近期一项研究中，中国科学院广州生物医药与健康研究院助理研究员吴昊凯锋和团队发现，胸腺嘧啶类似物的剂量和它们克服细胞重编程障碍的能力之间存在显著的关联。

图 | 吴昊凯锋（来源：吴昊凯锋）

他们还观察到，细胞对 DNA 损伤修复的反应中，特别地倾向于进入额外的胚胎外内胚层状态，从而为绕过重编程障碍提供了有效途径。

此外，他们还揭示了同源重组修复路径在引导细胞进行全面的表观遗传重塑中的作用，能够帮助细胞克服更大的转化障碍。

这种机制会形成一个低甲基化的环境，进而促进多种重编程系统中的细胞命运转化。研究团队将这一过程命名为“通过损伤的表观遗传重塑（ERD，Epigenetic Reshaping through Damage）”。

整体上，此项研究揭示了 BrdU/IdU 如何通过激活 DNA 损伤修复途径，增强组蛋白乙酰化和促进全基因组 DNA 去甲基化，从而对体细胞重编程产生调控作用。

这一发现为细胞命运转变的机制提供了深刻的见解，揭示了 DNA 损伤修复途径在细胞命运转变过程中的关键作用，为深入理解细胞重编程的机理开辟了新的研究方向。

诱导多能干细胞所能给予人类的想象力是不言而喻的，但其真正的应用转化至今仍是一个尚未解决的难题。

随着科学家们的不断研究，即使建立出多种产生诱导多能干细胞的方式，但对于体细胞重编程的本质并不能得到合理的解释。

目前，大部分的重编程方案是物种特异性的，而许多物种无法产生诱导多能干细胞。

一般来说，在诱导多能干细胞产生过程中会经历一个中间可塑性状态，但这一状态并不保守。比如小鼠为“类胚外内胚层”，人则是“类再生”。

因此与其测试不同物种的最优过渡状态，不如让细胞自主选择最适合它的可塑性状态。

同时，课题组认为碱基类似物是一种非常强大的工具，它可以直接影响基因组，从而使细胞进入应激状态，迫于生存细胞会自主转变为更适合环境的状态，增加可塑性从而促进细胞命运转变。

本次成果也证实了这一点，同时证明了合理地使用碱基类似物可以在满足需求的同时避免突变。以干扰基因组的手段造成表观重塑从而完成重编程，或许会成为实现更多物种诱导多能干细胞的有利手段，研究中的机制分析也为重编程过程提供了新的理解和潜在方案。

最终，相关论文以《损伤后的遗传重塑：促进 BrdU 和 IdU 结合的细胞转归》（Epigenetic reshaping through damage: promoting cell fate transition by BrdU and IdU incorporation）为题发在 Cell & Bioscience。

李闯、徐小朵、陈舒妍是第一作者，广州生物医药与健康研究院的研究员裴端卿和刘晶、以及助理研究员吴昊凯锋担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Cell & Bioscience）

事实上，这起初不是一个被看好的课题，一是试验周期长，二是研究对象 BrdU 在应用端不是很受欢迎。

但他们始终相信 BrdU 的合理运用在诱导多能干细胞领域将是一个非常强大的工具。幸运的是，整个研究过程都比较顺利，同时也发现一些有意思的现象来佐证最初的想法。

图 | 李闯（来源：李闯）

吴昊凯锋表示：“我们团队由多个不同学科背景的人员组成，我本人是物理学背景，第一作者李闯是细胞生物学背景。因此我们看待问题的角度是不同的，这使得我们可以更客观地发现事情的本质，这也是课题进展顺利的关键原因。”

整体来说，他们这一系列研究旨在探索细胞命运转变的普遍性规律，既然已经发现了碱基类似物可以使细胞应激进入可塑性状态，因此他们会进一步在其他物种中进行尝试。

同时，课题组认为这种状态并不会专属于体细胞重编程，而是取决于环境。所以，后续他们也会在不同的细胞命运转变的体系中进行验证，旨在利用碱基类似物这一工具建立一种“超级可塑性细胞”。

参考资料：

1.Li, C., Xu, X., Chen, S., Xu, A., Guan, T., Wu, H., ... & Liu, J. (2024). Epigenetic reshaping through damage: promoting cell fate transition by BrdU and IdU incorporation.Cell & Bioscience, 14(1), 9.

排版：罗以