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科学家揭示PARP1捕获分子机理,为下一代PARP1靶向治疗奠定基础

类别:科技 发布时间:2024-03-01 09:35:00 来源:DeepTech深科技

2013 年,美国演员安吉丽娜·朱莉(Angelina Jolie)为预防乳腺癌进行双侧乳腺切除手术,引起了公众的关注。原因在于其母亲因乳腺癌去世,而朱莉在基因检测时发现她的 BRCA1 基因具有遗传突变。

需要了解的是,携带 BRCA1 和 BRCA2 基因突变者患遗传性乳腺癌和卵巢癌的风险,显著高于正常人群。此外,这两种基因的突变还可能引发的癌症还包括胰腺癌、前列腺癌等。

在过去十几年中癌症生物学领域的科学家们注意到,BRCA1/2 突变的癌细胞具有同源重组的缺陷。

而具有这种缺陷的癌细胞能够选择性地被 PARP1 抑制剂所消灭,因此近年来,PARP1 作为癌症中非常重要的靶点受到诸多关注,并在临床实验中展现出应用潜力。

但是,PARP1 抑制剂存在的临床问题也不容忽视。一方面,大约 50% 的 BRCA1/2 突变癌症患者对 PARP1 抑制剂具有一定的抗药性;另一方面,虽然一部分的患者对 PARP1 抑制剂有响应,但可能在半年到一年左右会产生抗药性。

科学家揭示PARP1捕获分子机理,为下一代PARP1靶向治疗奠定基础

图丨余永豪(左)与秦天(右)(来源:该团队)

为解决上述问题,美国哥伦比亚大学余永豪教授课题组(原美国德州大学西南医学中心)和德州大学西南医学中心秦天副教授课题组开展了长期的合作。

研究团队探索了 PARP1 抑制剂的工作原理,通过揭示新机制,回答领域内的重要问题:从分子机理的角度,PARP1 捕获是如何发生的?

通过解决这一重要问题, 来改进现有的 PARP1 抑制剂疗法,攻克患者的抗药性问题,为开发下一代 PARP 抑制剂产品提供借鉴。

在该研究中,研究人员找到了一种新的通路来解释 PARP1 捕获现象。

癌症患者在接受 PARP1 治疗后,PARP1 在进入细胞后会与聚二磷酸腺苷核糖基化结合成复合物,并粘附在细胞 DNA 损伤的区域附近,形成 PARP1 捕获现象。

PARP1 捕获像“路障”一样,肿瘤细胞在复制的过程中,捕获的 PARP1 会产生很多额外的 DNA 损伤,这对具有 BRCA1/2 突变的癌细胞来说是一种重要的合成致死机制。

该研究发现,新的泛素化酶 RNF114 是一个重要的调控 PARP1 捕获的机制。而印苦楝内酯(nimbolide)是一种来自印楝树的天然产物。通过抑制 RNF114 的泛素化酶的活性,nimbolide 可以导致非常强的 PARP1 捕获。

科学家揭示PARP1捕获分子机理,为下一代PARP1靶向治疗奠定基础

(来源:Science Advances)

该研究对领域的意义体现在以下三个方面:

第一,在机制方面,能够更深入地理解 PARP1 捕获的生物学机制。

第二,在功能层面,突破以往的理论框架,首次通过天然产物 nimbolide 引入新的手段来调控 PARP1 捕获通路,为开发下一代 PARP 抑制剂提供新的思路。

第三,在临床潜力方面,推动拓展基于 nimbolide 药物研发和成药的空间,有望对 PARP1 药物开发和相关疾病治疗产生积极影响。

最后,整个人类蛋白质组约存在 2 万到 2.5 万蛋白,但真正能够成为靶点的蛋白不超过 10%,其余的 90% 蛋白具有不可成药性,这对于疾病治疗是很大的限制。

E3 泛素连接酶 RNF114 参与蛋白-蛋白的相互作用,它本身在成药性方面很差。在以往的认知中,RNF114 难以被小分子识别,而该研究中得以实现,有利于推动围绕它的生物功能,在药物研发方面进行高效的方法做合成。

秦天指出:“当我们拿到模块化、高效、快速的路线合成化合物,相当于把化合物的化学空间打开了,能够更好地探索围的官能团结构活性的影响。”

科学家揭示PARP1捕获分子机理,为下一代PARP1靶向治疗奠定基础

(来源:Nature Synthesis)

人类治疗癌症绝大数依赖天然化合物,例如紫杉醇、阿霉素等。一般来说,虽然它们毒性很大,但也具有广谱性。该课题组发现,nimbolide 通过共价化合物的形式链到蛋白的靶点。

在该研究中,课题组成员针对癌症模型进行测试后发现,用 nimbolide 处理具有 BRCA1/2 突变的癌细胞,都能够模拟 PARP1 捕获现象,并在杀死 BRCA1/2 突变癌细胞方面实现较为理想的效果。

由此证明,RNF114 是同源重组缺陷中非常重要的癌症新靶点。余永豪表示:“我们不仅设计出天然化合物的合成路线,还基于此得到几百个衍生物的合成,以寻找到一些活性更好、稳定性更佳加的分子。”

科学家揭示PARP1捕获分子机理,为下一代PARP1靶向治疗奠定基础

图丨相关论文(来源:Science Advances)

相关论文以《印苦楝内酯通过靶向 RNF114 诱导在 BRCA 突变的癌症中对 PARP1 的捕获和合成致死作用》(Nimbolide targets RNF114 to induce the trapping of PARP1 and synthetic lethality in BRCA-mutated cancer)为题发表在 Science Advances[1]。

德州大学西南医学中心历鹏博士、甄园丽博士、金智浩(Chiho Kim)博士为共同第一作者,余永豪教授担任通讯作者。

科学家揭示PARP1捕获分子机理,为下一代PARP1靶向治疗奠定基础

图丨相关论文(来源:Nature Synthesis)

相关论文以《合成印苦楝内酯及其类似物并作为聚(ADP-核糖)聚合酶-1 捕获诱导剂的应用》(Synthesis of nimbolide and its analogues and their application as poly(ADP-ribose) polymerase-1 trapping inducers)为题发表在 Nature Synthesis[2]。

德州大学西南医学中心邓和平博士和博士研究生邓荷君为共同第一作者,秦天副教授和余永豪教授担任共同通讯作者。

接下来,研究团队的重点方向将聚焦在化合物 nimbolide,并将进行非常详细和严谨的结构优化,深入理解化合物的结构、药理和活性等方面。

“我们的目标是改进该化合物后,得到更好的衍生物,进而推广到临床来治疗携带 BRCA1/2 突变的癌症患者,这也是巨大的、目前未被满足的临床需求。”余永豪说道。

参考资料:

1.Li,P.,Zhen Y.,Kim,C. et al. Nimbolide targets RNF114 to induce the trapping of PARP1 and synthetic lethality in BRCA-mutated cancer.Science Advances 9, 43(2023). https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg7752

2.Deng, H., Deng, H., Kim, C. et al. Synthesis of nimbolide and its analogues and their application as poly(ADP-ribose) polymerase-1 trapping inducers. Nature Synthesis (2023). https://doi.org/10.1038/s44160-023-00437-w

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