【保身家】父母健康，孩子为啥会患罕见病？

本文转自：上观新闻摘要：罕见病患者中，有近80%是由明确的遗传基因变异导致。

2月28日是第十六届国际罕见病日。“罕见病”是一类很罕见、发生率很低的疾病，但种类众多，已经有7000多种，且每年还会有几十种新的罕见病。虽然每一种的患者数不多，但累加起来的总和发病率却达到1-1.5%。也就是说每一百名新生儿中，就会有至少一名是罕见病患儿。

罕见病患者中，有近80%是由明确的遗传基因变异导致，所以大部分罕见病都是遗传病。但很多患儿的父母是健康的，各自的亲属也都很健康，他们的孩子怎么会患遗传病呢？是从哪里遗传来的呢？

1. 夫妇双方是遗传病隐性携带者

罕见病中绝大多数是单基因病相关，包括显性遗传病和隐性遗传病。显性遗传病不难理解，家族中可能会有多个相似症状的患者；而隐性遗传病的夫妇双方大多是正常的，且家族中也很少有相似的患者，这种情况下最主要原因是，夫妇双方同时是某个遗传基因致病变异的携带者。

在医学遗传学中携带者一般指某个体携带了某种遗传变异，其本身并不患该遗传病，但可将变异遗传给后代，导致其后代患病。根据复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心的上万例大样本数据显示，在没有遗传病家族史的四千多对夫妇的遗传基因检查中，60%-80%的个体都是某个遗传基因致病突变的携带者，有些人甚至携带多个，其中夫妇双方同时携带某个遗传基因致病变异的概率在3%左右，有些研究报道的比例甚至在5%-10%。也就是说，每100对健康的夫妇中，至少有3对夫妇会有非常高的风险生育遗传病的患儿，这也和目前遗传病患者的总和发病率比较吻合。

2．随着生育年龄增加，精子/卵子中新发遗传基因变异风险大大增加

除了夫妇双方是遗传病隐性携带者外，还有一种可能是“生殖细胞新发遗传变异”，即夫妇双方没有这个变异，但是精子或卵子在发育成熟时发生了新的变异。根据《自然》杂志上的研究显示，新生儿携带的新发变异的数量会随着父母年龄增加而显著增多。母亲年龄每增长一岁，胎儿获得的新发变异数会增加0.37个，而父亲的年龄每增长一岁，胎儿获得的新发变异则增加1.51个。由此可见，父亲年龄的增加也是造成新生儿遗传病高发的危险因素。

3. 其他因素

不良母体因素、环境因素等也会增加精子或卵子突变的风险，进而导致遗传病患儿的出生。比如妊娠早期病原体感染、叶酸及维生素B族摄入不足、接触高剂量放射线及重金属离子等，这些不良外界因素是导致胎儿发育畸形的高危因素，影响胎儿的正常发育。

对于育龄夫妇，如何做到预防罕见遗传病患儿出生？

罕见遗传病往往为严重性疾病、死亡率高，研究显示50%罕见病患者在儿童期发病，35%的1岁内婴儿死亡病因是罕见病，30%罹患罕见病的儿童在5岁前死亡。但非常遗憾的是，罕见病中只有不到5％有治疗方法。美国数据显示：95% 的罕见病没有FDA 批准的可供治疗药物，研发一个罕见遗传病治疗药物大概需要10年的时间，研发投入大、但受众患者少，很少有药企愿意开发罕见遗传病药物，所以又被称为“孤儿药”。即便有少数罕见病的治疗药物已经上市，但价格昂贵，非一般家庭能够承受。因此，罕见遗传病的重在“预防”。

目前预防罕见遗传病最关键的措施是，对备孕夫妇双方开展“孕前隐性遗传病携带者筛查”，如自然妊娠后进行产前遗传学诊断、或直接进行胚胎植入前遗传学检测（即第三代试管婴儿技术）筛选不发病的胚胎移植等，这是预防遗传病患儿的一级预防措施，效果最直接有效，也符合卫生经济学。此外，还包括适龄婚育、孕前优生检查、适量营养、远离有毒有害化学物等。

有一点需要提醒的是，有些遗传性疾病不会引起胎儿的发育结构畸形，而仅仅是功能性的异常，因此在孕期不能通过影像学检查被发现，如白化病、甲基丙二酸等遗传代谢病，必须通过遗传学检查才能确诊。因此，对于高危夫妇，如果选择自然妊娠，则必须进行产前遗传学诊断。

（作者系复旦大学附属妇产科医院妇科遗传中心 妇产科学/遗传学联合博士）栏目主编：顾泳文字编辑：刘惠宇题图来源：上观题图图片编辑：邵竞