创新药企急需差异化研发布局，“子弹”有限如何精准发力？

在2015年国务院发布“44号文”（《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》）后，我国创新药行业开始驶入发展快车道。

特别是在需求、政策和资本合力助推下，2016-2020年我国创新药行业得到了突破性发展，2021年创新药行业结束初期的野蛮生长阶段，开始进入到行业调整期，2022年行业调整进一步深化。眼下，医药研发也出现了“创新”与“伪创新”的分水岭。

有券商医药分析师近日对21世纪经济报道记者强调，在创新为王的时代，真正的技术创新占企业成功的20%-30%，所以，企业最关键的要知道，再好的技术、再好的产品，如何生产出来、卖出去，这是最关键的内容。

所以，作为企业本身需要了解自身所处的环境怎么样、公司管理怎么样、渠道是什么、要去哪个国家市场、未来的世界变化怎样？诸多问题都需要考量，这也意味着，创新之路很艰难。

“跟风、扎堆并不可取，而是要依据‘客观的事实’，挑选真正合适的产品。目前，我国对医药行业的政策导向逐渐向提高效率、鼓励创新的高质量发展转变。坚持源头创新，探索少有人涉足的新药靶点和疾病领域无疑成为了药企破局‘内卷’的有效路径。”上述券商分析师说。

管线可行性

尽管中国创新药目前正在高速发展，但主要以快速跟进海外前沿项目为主，做me- too、me-better开发，原创能力不足。一个领域一旦临床上获得了很积极的效果，中国的药企往往会蜂拥而上，大量的资源投入到同一个领域的药物研发中，为未来商业化竞争埋下潜在的风险。

这也要求创新药企提前做好风险评估，判断好产品管线的可行性，以避免同质化竞争。上述券商分析师指出，从投融资的角度来看，可以从以下五个维度判断创新药企业研发管线的可行性：

一是，产品上市成功率。POS一直都是对估值影响最大的参数，而POS的测算则直接基于药物本身的临床数据。投资者需要尽可能的去查阅目标药物的临床结果，或者其在学术会议上公开的临床数据。

二是，患者基数。在患者基数的测算中重点则是对于治疗路径的分析，需要详细了解FDA对于适应症治疗方案的推荐，需要对医生进行大量的访谈了解真实世界中的用药习惯，特别是需要详细了解off label适应症的使用方式，才能获得准确的患者基数。

三是，产品渗透率。首先是类似适应症或者类似机制的已上市产品，在过去上市周期内的表现。同时，需要考虑目前在研产品的竞争情况，

四是，产品定价。目前，采用临床试验的PFS数据根据肿瘤药物单支价格测算成为了对于肿瘤适应症产品估值的主要定价逻辑。同时，高价药的赠药方案与医保假设，特别是在中国市场，会对定价产生较大的影响，通过可比药物目前的赠药方案，以及纳入医保后的价格降幅，能得到较为合理的参照标准。

五是，专利年限。对于非上市药物的专利情况，投资者需要聘请专业的IP律师进行详细的调查。由于专利冲突会直接导致候选药物难以上市销售，甚至直接影响上述所有参数所测算得到的产品价值，所以对于专利的调查是必不可少的步骤。

“实际操作中，我们也需要考虑到企业的团队、技术平台、研发思路等非量化指标。同时，审批政策变动和医保谈判结果已经在过去几年对大量创新药企业产生了巨大的影响，未来潜在的集中采购更是投资人不能回避的话题。”上述券商分析师说。

差异化布局

不过，从现实情况来看，企业专注原始创新仍有诸多挑战，如目前很多市场化资本更愿投靶点明确且能快速上市的产品，而中国基础研究实力依旧薄弱。

世界银行发布的报告“推动中国创新-最佳国际实践”中提出9条具体建议，其中要点包括：加强基础科研研究和投入。美国NIH和NSF负责60%的年科学基础研究经费的拨款。对比2017年OECD国家17%的R&D投入在基础科研研究中，而我国不到5%。

眼下，多数资本和企业都不得不放弃急功近利，转而更加关注研发长期布局，加强基础科研和投入，新机制和新靶点的开发。如此，倒逼创新药企避开同质化竞争，努力迈向“原始创新”的阶段，加强“First-in-class”创新药的研发，注重未满足重要品种研发。

然而，“源头创新”并非易事，如何把控背后的风险？针对这一问题，近日，和誉医药创始人兼CEO徐耀昌博士对21世纪经济报道记者等表示，开发一款新药要考虑到市场需求，如果这款药物市场很小，药物市场不可能支撑企业布局做全球性大公司。

对此，徐耀昌建议，将产品的聚焦目光放在具有较大患者人群的市场下去思考。而中国高发肿瘤肝癌领域有望实现后来居上。

“肝癌在西方国家是属于罕见病，但是在中国病人特别多，这是国内乙肝丙肝较为流行和生活中大量饮酒共同造成的。”徐耀昌介绍，2016年和誉成立时，启动的第一个项目就是ABSK011，就是想攻克肝癌这个对中国患者伤害很大的瘤种。

根据国际癌症研究机构数据，2020年原发性肝癌是全球范围内发病率排名第6位的恶性肿瘤，每年新发病例数达90.6万人，病死83.0万人，而中国患者约占全球半数。HCC作为主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%~90%，恶性程度高。历史数据表明，跨国药企开发的疗法中，以抗血管生成类药物联用肿瘤免疫疗法PD-(L)1抗体取得的疗效最好，但ORR仅有30%左右；国内的标准二线抗血管靶向药物瑞戈非尼和阿帕替尼的单药ORR仅为11%，而免疫治疗药物帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗也仅为13%、15%和13%。

“大约30%的肝癌患者存在FGF19-FGFR4信号通路的异常激活，所以FGFR4这个靶点实际上2014年就有药企介入。和誉Irpagratinib是第十顺位进入临床研究的，但是大多数同类药物或停止开发或疗效不佳。”如早期开展FGFR靶点研究的Blueprint ，他的一款候选药物ORR仅为17%且由于毒副作用基本不能做到BID（每日两次给药）。而根据近日ESMO公布的数据，Irpagratinib两个剂量组综合ORR达到40.7%，就是有40.7%的病人肿瘤缩小了30%以上，高剂量组ORR还要更高。

如此也不难发现，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等，都可能会给企业带来更好的竞争格局。

如何发力商业化？

从2010年左右我国创新药萌芽探索期到2018年开始的狂飙期，整个中国的创新药行业已经募集到了几千亿的资金，大量优秀的科学家投入了大量资源在很多潜在管线上，这期间势必会出现优秀的品种，而获得海外大药企的认可也是自然而然。

在本土创新药企加速创新合作之际，跨国药企也在寻找合作伙伴。勃林格殷格翰大中华区研发和医学高级副总裁张维在接受21世纪经济报道记者采访时也指出，企业间的合作不应该仅仅是针对单个药物进行合作，有时候需要是针对创新的平台进行全方位合作。

“任何一个领域我们既有做得好的地方，也有不足，大家优势互补，才能实现双赢甚至多赢，这对于药物开发、企业发展，甚至行业发展都是好事。中国的企业我们也一直在看他们的管线，我们有一定的筛选标准，但探索合作机会的动作从来没有停过。”张维说。

不过，也有不少跨国药企在牵手本土创新药企后不久就出现了分手的案例。徐耀昌也表示，近期，中国创新药企BD喜忧参半，一方面不断有新项目向海外授权，另一方面也有跨国药企发生了“退货”，比如数日前两款本土原创的ADC项目。“早期研发时把项目给合作方开发，一般项目金额会比较小，首付款2000万-3000万美金，再加上一些里程碑付款和比例不高的销售分成，而如果对方内部对项目不重视或者开发不顺，项目退回就会发生。”

对此，上述券商分析师强调，在“买买买”的布局上，在进行收购或合作的过程中，企业需要充分考虑目标公司或合作伙伴的技术水平、市场潜力、管理团队的能力等因素。同时，还需要对目标市场进行深入的分析，了解市场的发展趋势、竞争格局以及监管政策等。此外，企业还需要有清晰的战略规划，确保收购或合作能够为公司带来实质性的价值。

另外，在选择合作赛道和合作伙伴时，为避免“退货”风险，需要做到三点：

一是需要明确合作的目标和预期效果，确保合作能够为双方带来共赢的结果。其次，需要对合作伙伴进行充分的了解，包括其技术实力、市场表现、以及管理团队的能力等。二是需要对合作内容和条款进行详细的谈判和确认，以防止未来出现争议和风险。三是需要设立合理的监管和评估机制，确保合作关系的健康和持续发展。

“但是，如果项目推进到临床，并展示了充分的数据，那无论是合作价格还是后期开发成功率都会比较满意。像转让进入临床三期项目的海外权益，完全可以获得数亿美元的首付款和里程碑付款，再加上后期销售10%-20%的分成，这对公司持续发展非常重要。”徐耀昌强调，知识是慢慢积累的，药企也是一样，如果在某个方面做的很好就一定坚持下去，当然新的技术来了以后要拥抱它。

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