复旦团队研发耳聋基因治疗药物，让多位耳聋患者恢复听力

如何从根源上解决听力损失？在复旦大学李华伟教授的带领和指导下，舒易来教授用长达 10多年的不懈努力，携手合作伙伴研发了针对 OTOF 基因突变的耳聋基因治疗药物，它能在内耳中重新编码产生功能正常的 OTOF 蛋白。

图 | 舒易来（来源：资料图）

同时，他和课题组自主研发了内耳递送路径和设备，并与一家外部公司合作，利用产学研医互补优势打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等关卡，建立了产学研医发展的新模式。

递送大基因一直是基因治疗中的一个难题，而他和团队利用双 AAV（adeno-associated virus）载体的方式递送，起到了相当于两辆“车”分开装货的作用，让药物到达内耳以后再连接进行重组，首次成功实现了大基因在人体中的递送。

图 | 首例手术（来源：资料图）

总的来说，这是全球第一个（first-in-human）取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的、随访时间最长的临床试验。

更是全球第一项双 AAV 载体的人体试验，开启了耳聋基因治疗的新时代。

图 | 舒易来和团队（来源：舒易来）

患儿第一次喊“我爱妈妈”，全家都喜极而泣

当前，全球患有先天性耳聋的患者高达 2600 万。中国每年则有大约 3 万新生聋儿，其中大约 60% 的患病原因与遗传因素相关，这让儿童言语、认知和智力发育遭到了严重掣肘。

OTOF 基因（表达耳畸蛋白）突变，是导致先天性耳聋常见的病因之一，患者通常表现为重度、极重度或完全的听力损失和言语障碍。然而，此前临床上尚无治疗药物。

随着生物医药技术的发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。

为了解决遗传性耳聋无药可医这一医学界的世界难题，舒易来和团队努力了十几年之久，而这要从他就读研究生的时候说起。

2007 年，舒易来成为复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的一名研究生，师从中国科学院院士王正敏和吴海涛教授。

在研究生阶段，舒易来逐渐开始接触耳聋基因治疗领域。2010 年，在导师王正敏以及现任耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授推荐下，舒易来前往美国哈佛大学麻省眼耳鼻喉医院学习，师从著名的听觉医学专家 Zheng-Yi Chen 教授。

随后，舒易来在麻省眼耳鼻喉医院课题组继续开展耳聋治疗研究，并与著名的基因编辑专家 David Liu 教授合作。一直希望能够研发耳聋基因治疗药物，并将其真正应用到临床。舒易来说：“我们是站在巨人的肩膀上，一直都感恩各位老师的培养和指导”。

2014 年回国之后，舒易来继续从事这方面的研究，他回到复旦的第一件事就是建立标准化的平台，构建了多个耳聋动物模型并培训团队进行精准的动物内耳给药。

经过数年的研究，双 AAV 策略在小鼠模型上成功取得了概念验证，耳聋小鼠在注射基因治疗药物之后听力得到明显的改善。

有效性得到验证之后，他和团队就开始了基因治疗药物的安全性评估。在小鼠和猴子体内，他们完善了药物相关的安全性评估。

同时，因为人体内耳给药路径和设备在此前都没有经验可参考，于是他们自主研发了人体内耳给药设备，并且多次在模型上练习。

一切准备妥当后，他们决定迈出这关键的一步，于 2022 年 6 月成功获批伦理，并于 10 月开始制作海报招募患者。

2022 年 12 月，他们的第一例患者正式开始接受治疗。为了完成领域内的世界首例手术，他们只能谨慎地做好每一步。

舒易来说：“当时，因为担心新冠病毒会影响治疗，为了尽可能避免感染，在周行涛院长和科主任李华伟教授领导下，医院专门成立了工作小组，包括临床医生、手术室、麻醉科、病房护士等共同协作，全力保障首例基因治疗安全按计划进行。”

患者家属也很给力，小朋友一家人没有选择公共交通工具，而是选择自驾，从河南开车 1000 多公里到上海。

然而，尽管医护和患者共同进行了严防死守，但在入院 3 天后患者还是不幸感染了新冠。于是，舒易来等人让病人出院观察，暂停基因治疗，一切以控制风险和病人安全为第一要义。

在暂停期间，他们自己也很担心被感染，影响患者的治疗，最后，等到患者、患者家属以及相关工作的医护康复以后，他们才再次将其收住入院并按计划进行治疗。

在治疗前几天，他们模拟了很多次配药过程、给药手术流程，并反复测试了注射设备，确保每一步都标准化。

“现在回想起来，那段时间团队成员精神都高度紧张，毕竟也是全球首例，但是大家都明白我们在做的是一件史无前例的事情，于是大家齐心协力把这件事做成功了。”舒易来说。

治疗 1 个月后，患者听力学测试显示有效，这不仅给了他们极大信心，也标志着全球首例耳聋基因治疗取得了成功！

自 2022 年 12 月首例患者入组以来，该团队按照从低剂量到高剂量，从大龄儿童到小龄儿童的原则，已经陆续纳入 11 例患者完成基因治疗。

作为一名从业多年的医生，每天都会见到很多迫切希望得到治疗的耳聋患者，舒易来和同事都希望能尽力帮助他们。

每次遇到先天性耳聋的儿童，看到家长听到无药可治的失望表情，舒易来心里还是有很多感慨。

通过多年努力，他们终于可以进行转化，当招募发布之后，有很多患者来咨询。

舒易来说，让他印象比较深的还有一名 2 岁的患者牛牛（化名），他在接受治疗之前听不到任何声音，也不会讲话。

但在这个对世间万物都充满好奇心的年纪，即使听不到声音，也无法阻止他的探索。他会模仿各种动作，比如别人敲门的时候，他也会上去敲几下。

不过他只会模仿那个动作，就是轻轻地把手放在门上，不会敲出任何的声音。此外，他也会模仿他哥哥哭，不管他哥哥被骂哭或是被打哭的时候，他都会跟着模仿。

他哥哥张嘴他也张嘴，但不会哭出声音来。不过自从能听到声音以后，牛牛哭的时候也能哇哇地大声哭，也会像正常人一样被路边的鞭炮吓到。

当他在接受治疗之后，第一次听到声音、第一次喊“我爱妈妈”时，全家都喜极而泣。

图 | 相关发布会（来源：资料图）

舒易来还表示，这一路走来，和团队成员一起忙到凌晨是常态，直到现在他还感动于团队中年轻人的努力与执着。

目前，最长的患者随访时间已达 1 年以上，患儿已经可以进行日常对话。

这一系列临床试验通过耳部微创的方式，将基因治疗药物一次性注射到患者内耳，随访期间展示出良好的安全性和耐受性。在接受治疗后，患儿的听力和言语功能得到了明显改善。

图 | 患者随访（来源：吕俊）

2023 年 10 月，在第 30 届欧洲基因和细胞治疗学会年会上，舒易来首次公布了相关数据，标志着全球首个耳聋基因治疗的临床数据的正式面世。

图 | 舒易来在第 30 届欧洲基因和细胞治疗学会年会第一次向全世界同行公布了这一数据（来源：资料图）

2024 年 1 月，关于上述成果的相关论文以《AAV1-hOTOF 基因治疗常染色体隐性耳聋 9：单臂试验》（AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial）为题发表在《柳叶刀》（IF 168.9）。

该研究在耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授主导合作完成。

图 | 相关论文（来源：《柳叶刀》）

审稿人评论称：“本文中的 AAV 方法是基因治疗策略的一个新的报道，它首次用于人类耳聋基因治疗。这项工作提供了关于 AAV 基因疗法治疗耳聋的安全性和有效性的第一手证据。”

并表示：“在这篇论文中作者试图挽救与耳畸蛋白 otorfelin 缺乏相关的非综合征型常染色体隐性遗传性听力损失 9（DFNB9）。AAV 的持久疗效和对患者听力的显著改善强烈推动了现有 AAV 用于治疗人类耳聋的应用。”

这位审稿人还评价称：“作者提供的文稿介绍了全球首个用于感音神经性耳聋的基因疗法的数据。对于基因治疗领域、特别是对于耳科领域这是一个重要贡献。”

努力推动将基因治疗纳入医保

未来，本项目将继续招募更多患者，也将继续随访已经接受治疗的患者，进一步证实该治疗的有效性和安全性。

同时，他们正和具有丰富经验的基因治疗公司进行沟通，进一步优化系统进行转化。舒易来希望有更多机构能加入他们，也会对递送药物等环节进行培训优化整个基因治疗体系，造福更多患者。

此外，课题组也希望能通过增强细胞和基因治疗科技创新策源能力和临床研究转化能力来进一步降低成本。

除此之外，舒易来和团队也会将该基因研究过程的经验借鉴到其他耳聋基因中，对更多的耳聋基因治疗攻坚克难，将研发其他耳聋基因治疗药物，让更多耳聋患者回到有声世界。

同时，舒易来也希望政府能将这一类基因治疗药物纳入医保，将来能够让普通患者都能用得起。

他表示：“基因治疗药物往往是解决医学上的疑难杂症、重大疾病。技术含量高，研发之路时间长、成本高，希望能有更多举措激励科学界、医学界和产业界的协同创新和科技成果转化。”

与此同时，舒易来也正在努力推动将基因治疗纳入医保，期待能得到越来越多社会上的关注和支持，让更多研究成果走出实验室。

参考资料：

1.Lv, J., Wang, H., Cheng, X., Chen, Y., Wang, D., Zhang, L., ... & Shu, Y. (2024). AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial.The Lancet.

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