青岛大学口腔医学院郅克谦团队在口腔颌面肿瘤及骨代谢领域取得系列研究进展

大众网记者 曲顺 青岛报道

近日，青岛大学口腔医学院郅克谦团队围绕O-GlcNAc糖基化修饰与肿瘤治疗抵抗、骨代谢调控等方向取得多项创新性研究成果。

据了解，相关论文分别发表于国际知名期刊《Experimental Hematology & Oncology》《Pharmacological Research》《Cell Communication and Signaling》等。上述成果以青岛大学为第一作者和通讯作者单位，团队成员郅克谦教授、高岭副教授为共同通讯作者，多名研究生为第一作者发表。团队的三项核心研究分别从分子机制探索、治疗靶点发现、临床转化潜力等维度取得突破：

《Crosstalk between O-GlcNAcylation and ubiquitination：a novel strategy for overcoming cancer therapeutic resistance》发表于《Experimental Hematology & Oncology》（IF=9.4，中科院1区）。此文章探讨了蛋白质O-GlcNAc糖基化修饰（O-GlcNAcylation）与泛素化修饰的相互关系及其在癌症治疗耐药性中的作用。O-GlcNAc糖基化修饰可通过抑制蛋白酶体活性等方式干扰泛素化介导的蛋白降解；而泛素化则通过调节OGT稳定性反向影响O-GlcNAc糖基化水平（图1），此外，O-GlcNAc糖基化可通过改变药物转运、增强自噬与DNA修复、重塑肿瘤微环境等途径促进耐药；而泛素化则通过调控ABC转运蛋白、凋亡信号及免疫微环境等加剧耐药，为未来研究逆转化疗耐药提供了新方向。

O-GlcNAc糖基化异常修饰与癌症耐药性的关系

据了解，《Functional significance of O-linked N-acetylglucosamine protein modification in regulating autophagy》发表于《Pharmacological Research》（IF=9.1，中科院2区）。针对自噬在肿瘤代谢中的双重作用，本篇探讨了O-GlcNAc糖基化修饰在调节细胞自噬中的功能及其与疾病的关系。O-GlcNAc糖基化修饰作为营养和应激的双重传感器，能整合细胞内外信号，严格控制自噬，其与营养水平的关系并非简单的正相关。O-GlcNAc糖基化修饰调控的自噬在多种人类疾病中具有重要意义，有望为疾病的预防和治疗提供新方向。

O-GlcNAc糖基化相关自噬体-溶酶体融合机制

据了解，《Role of O-linked N-acetylglucosamine protein modification in oxidative stress-induced autophagy：a novel target for bone remodeling》发表于《Cell Communication and Signaling》（IF=8.2，中科院2区）。文章揭示了O-GlcNAc糖基化修饰在氧化应激诱导的自噬中对骨重塑的关键调控作用。氧化应激会破坏骨组织活性氧（ROS）平衡，抑制成骨细胞功能并促进破骨细胞分化，导致骨质疏松等骨代谢疾病。自噬可通过清除ROS维持细胞稳态，而O-GlcNAc糖基化修饰作为代谢与氧化应激的“传感器”，通过己糖胺生物合成途径（HBP）将细胞葡萄糖代谢与应激信号整合，动态调节自噬过程（图3）。因此，靶向O-GlcNAc糖基化修饰或通过HBP途径调节其水平，可能成为治疗骨质疏松的新策略。

O-GlcNAc糖基化通过自噬和氧化应激调控骨稳态

上述研究围绕O-GlcNAc糖基化修饰的动态修饰特性，从分子机制到转化应用层层递进，不仅揭示其在肿瘤耐药和骨代谢疾病中的关键作用，还为开发新型小分子药物和临床治疗方案奠定理论依据。

本课题的开展得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金及泰山学者青年专家等项目的支持。

近年来，团队专注于牙颌面疾病病变机制的研究，通过临床医学与基础学科的交叉合作，深入剖析 O-GlcNAc 糖基化修饰的生物学功能，挖掘其在疾病治疗方面潜藏的临床价值等，相关论文先后发表于《Bioact Mater》（IF=18.9）、《Cell Death Dis》（IF=8.1）等国际顶尖学术期刊。后续，团队将进一步围绕口腔颌面肿瘤及牙颌面骨稳态的失衡深入研究其病变机制，为临床口腔颌面肿瘤特定标记物及靶点的筛选、化疗耐药的改善及骨稳态平衡的维持开辟更具价值的理论支撑。