植物乳杆菌P101通过调控Nrf2/ARE信号通路减轻环磷酰胺诱导的小鼠肝损伤

环磷酰胺 (CTX) 是一种烷化化合物，在临床化疗中常用作广谱抗癌剂。然而，其对癌症患者也会产生诸多毒副作用，包括严重肝毒性。这给世界各地数百万的癌症患者及其家庭带来了沉重的经济、心理负担。益生菌补充已成为许多疾病的潜在治疗方法和手段，目前尚不清楚是否可以利用益生菌来减轻化疗药物副作用的有效性。本研究发现植物乳杆菌P101对CTX诱导的肝损伤具有明显的保护作用。此外，与较短的干预时间相比，3周的益生菌干预在减轻肝损伤、氧化应激和炎症方面发挥了最显著的改善作用。植物乳杆菌P101通过激活Nrf2/ARE信号通路增强抗氧化防御系统，最终减轻肝毒性和肝细胞凋亡。来自于南昌大学食品科学与资源挖掘全国重点实验室的许恒毅教授团队在 International journal of Molecular Science (IJMS) 期刊发表了关于益生菌缓解CTX诱导的肝损伤的最新研究成果。该研究发现植物乳杆菌P101具有减轻CTX诱导的肝毒性的潜力，同时为益生菌的商业应用提供了新的视角。

图1. 图片摘要。

为了研究植物乳杆菌P101预处理方式对CTX注射后的小鼠生理指标是否存在影响和缓解作用，研究人员以CTX 30mg/kg剂量处理小鼠，并连续7d监测小鼠体重变化，发现这种慢性、低剂量处理导致了小鼠体重和器官系数呈下降趋势，这提示了其体内的肝脏和脾脏发生了严重的病理损伤 (图2)。随后，基于小鼠的肝脏病理数据分析，进一步证实了CTX诱导出肝脏明显的病理损伤，同时AST、ALT、AKP等分子生化指标也验证了猜想 (图3)。通常来说，炎症反应与CTX诱导肝毒性的发展密切相关，一旦肝脏组织受损，将伴随着免疫细胞及受损细胞释放炎症因子等生理过程。于是，研究人员通过ELISA方法来检测肝组织中炎症细胞因子含量，发现植物乳杆菌P101能够有效地缓解CTX诱导的肝脏炎症应激，且在某些特定方面比LGG具有更好的保护作用 (图4)。此外，为了阐明植物乳杆菌P101和LGG对CTX诱导肝损伤的缓解作用中所涉及的分子机制，对Nrf2/ARE信号通路中及其下游抗氧化基因的表达情况进行了分析 (图5)。结果发现，CTX诱导的肝毒性中抗氧化防御系统的消耗是必要的，并且涉及Nrf2/ARE信号途径的调节，这很可能是由于丙烯醛触发细胞内ROS的产生并扰乱抗氧化机制引起的。研究人员还发现植物乳杆菌P101预处理3周能够有效逆转了CTX诱导的氧化应激，然而短期治疗效果不显著。以上研究数据表明，外源性的益生菌需要足够的时间来适应宿主肠道环境以发挥有益作用，但是更深层次的机制有待进一步探究。

图2. 实验设计和CTX对小鼠器官指数的影响。

图3. 植物乳杆菌P101预处理对CTX诱导的小鼠肝损伤的影响。

图4. 植物乳杆菌P101预处理对CTX诱导的小鼠肝脏炎症反应的影响。

图5. 植物乳杆菌P101预处理对小鼠肝脏Nrf2/ARE信号通路的影响。

外源性的益生菌补充可通过激活Nrf2/ARE途径来降低CTX诱导的肝毒性，并且干预时间越长，疗效越好。此外，植物乳杆菌P101和LGG可显著缓解CTX诱导的肝细胞凋亡，与其优异的抗炎和抗氧化特性密切相关。但是，肠道菌群及其代谢物质是否参与CTX诱导的肝损伤以及所涉及的分子机制还有待进一步的研究。

原文出自 IJMS 期刊

You, T.; Zhao, Y.; Liu, S.; Xu, H. Lactiplantibacillus plantarum P101 Attenuated Cyclophosphamide-Induced Liver Injury in Mice by Regulating the Nrf2/ARE Signaling Pathway. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 13424. DOI: 10.3390/ijms241713424

主编：Maurizio Battino, Marche Polytechnic University, Italy

期刊发表生物化学与分子生物学、生物材料、生物物理、生物医学、化学和纳米科学等分子相关领域的研究，目前已被 Scopus、SCIE (Web of Science)、PubMed 等数据库收录，位于中国科学院分区生物学大类二区。