10年卖出1000亿美元，这款抗癌神药是怎么做到的？｜焦点分析

文｜胡香赟

编辑｜海若镜

关于超越“药王”修美乐这件事儿，K药终于在2023年的第三个季度做到了。

近日，默沙东发布的财报显示，2023年第三季度公司营收159.62亿美元，同比增长7%。其中PD-1抑制剂Keytruda（K药）当期销售额63亿美元，同比增长17%；前三季度累计销售额已达184.03亿美元，同期上一代“药王”修美乐销售额为111亿美元，K药高出修美乐近70亿美元，外界期待的两大产品竞逐赛终于落下帷幕。

得益于此，默沙东将全年销售指引由此前的586-596亿美元上调至597-602亿美元之间。

K药是免疫治疗时代的代表性产品。从最初市场表现的被同类产品“压制”，到拿下大适应症后逆风翻盘，K药的走向在一定程度上代表了PD-1赛道的潜力。

PD-1是否真的被“卷”得没有发展空间了？或许K药是最有说服力的例子。

拿下那个大适应症

2014年上市至今，K药累计销售额约为949.93亿美元，距离突破千亿美元的销售神话可能只差今年最后一个季度。

很多人都知道了，K药的故事始于当年默沙东在收购先灵葆雅时附带的一个赠品，开始时并没受到什么关注，直到百时美施贵宝（BMS）把自家的PD-1产品O药做出了漂亮的早期临床数据后，默沙东才后知后觉地想起这款药。但就像不起眼的诞生故事一样，K药在最初的销售上也被O药处处压制，销售额一度不到O药的一半。

2018年，K药全球销售额开始领先于O药

直到2018年，K药的销售表现终于迎来翻盘。这一阶段发生的最大变化在于，K药率先拿下了多项有关非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的一、二线适应症，相较此前的后线治疗而言，极大扩展了临床应用人群的使用范围，其中就包括当年年中时接连获批的联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC两项适应症。肺癌是全球发病率最高的一类癌症，而NSCLC（包括非鳞NSCLC和鳞状NSCLC）的患者群体占到了肺癌患者数量的85%左右，全球每年的新法患者数量超过了200万人。这场关键适应症竞争中的胜利，也为K药后续的强势表现奠定基础。

据默沙东公布的数据，直到2022年时，非小细胞肺癌患者仍然是K药销售额增长的主要贡献者。

其实，O药原本也是有希望更早拿下这一适应症的一线治疗的，可惜输给了细节。众所周知的是，PD-1虽然广谱，但应答率比较低，所以其受体PD-L1在患者身上的表达成为评判PD-1抑制剂是否有效的关键标志物。但在为O药拓展前线的NSCLC适应症临床时，BMS却忽略了这项指标，最终导致临床失败。

适应症与业绩表现正相关，这也称为“OK药”竞争教给后来者们的第一课。

所以当我们再回头看国内PD-1产品时，就不难发现，适应症策略不同给市场表现带来的影响。2018年，君实生物虽然握住了最早上市的优势，但推出的确实黑色素瘤、鼻咽癌等小适应症，国内患者并不算多，加之后续在与MNC的商业化合作上失利，PD-1产品表现已逐渐掉出第一梯队，今年上半年的销售额仅有4.47亿元；而信达、恒瑞和百济的PD-1产品上市虽略晚，但无一不率先布局了肺癌，伴随着适应症推广、医保放量等利好，销售额基本都在上市的头两年就突破了10亿元关口。

站在2015年的时间节点上，不同研发策略代表着产品上市时间和大规模市场推广的先后。但在PD-1早已从接力赛变成马拉松的今天，当梯队优势已经形成，竞争者彼此间其实已经构筑起了一个集团，共同阻碍后来者的冲刺。

增长势头还未结束

直到这几年，K药和九价HPV疫苗Gardasil/Gardasil 9仍然承担着支撑默沙东业绩的顶梁柱角色。在新爆款尚未出现，而Gardasil/Gardasil 9深陷九价后来者和价格更低廉的二价疫苗的围堵之下，默沙东对K药的押注仍在持续，从联合化疗到联合靶向治疗、联合ADC治疗、微生物疗法，甚至是溶瘤病毒疗法，只有你想不到，没有默沙东做不到。

这样的心思并没有白费，一个比较明显的案例是，自2021年开始，辅助/新辅助治疗的相关适应症已经成为带动K药销售额增长的另一大曲线。

比如在今年的二季报中，默沙东就曾表示，除了肺癌之外，辅助/新辅助治疗三阴性乳腺癌，以及肾癌都带动了K药业绩增长。得益于此，K药今年二季度的销售额达到了62.71亿美元，环比增长达到了8%。

作为一款上市10年的“老药”，这一数字也代表着K药的增长空间或许仍未触及上限，其销售峰值究竟能达到什么程度，十分令人期待。

此外，就在刚刚过去的10月中旬，先是FDA批准K药用于可切除NSCLC患者手术前的新辅助治疗和手术后的辅助治疗，K药也由此成为FDA批准的第一款能够在术前和术后连续用于治疗可切除NSCLC的免疫疗法；另一方面，欧盟委员会也批准了K药作为单一疗法用于辅助治疗成年的NSCLC患者。

FDA做出这项批注主要基于一项名为Keynote-671的试验，当时披露的数据显示，相较于单独使用新辅助化疗而言，围手术期使用K药能够降低28%的死亡风险。刚刚结束的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，默沙东进一步带了有关这项试验的中期分析结果：K药联合化疗新辅助+K药辅助治疗对比安慰剂联合化疗新辅助+安慰剂辅助治疗的总生存期达到了71.3%vs64%。

默沙东之所以这么着急地给K药寻找新的“出路”，还是因为专利问题。2008年时，默沙东就为K药的核心化合物氨基酸序列申请了专利，保护期到20年，2028年时即将到期。

此前，安永通过对全球排名前25位的药企进行分析后发现，创新产品的销售额与专利到期产品的损失销售额比率由2020年的1.6倍下降至2026年的0.8倍。回到K药上，哪怕是按照目前已有的年销售额200亿美元的保守数字来看，专利期到期前K药可能还有千亿美元之多。专利到期后的损失可想而知。

更何况，瞄准K药的仿制者们早已等不及了。比如据国家药监局南方医药经济研究所下属的《医药经济报》报道，今年8月时，中国国家药监局就已经受理了复宏汉霖申报的K药生物类似药临床申请。

联合疗法的拓展，很有可能决定着K药在专利到期后能为默沙东带来的贡献值。目前为止，K药在这方面的表现仍然走在正轨上，比如同样是在PD-1作为新辅助疗法治疗NSCLC的适应症上，K药的进展仍领先于阿斯利康、罗氏等MNC。

这一势头能否继续保持下去，36氪将持续保持关注。