诺诚健华大单品BTK抑制剂遭“退货”，创新药“出海”变数重重 | 焦点分析

文 | 顿雨婷

2月15日，诺诚健华发布公告称，渤健决定“为便利而终止”（TerminateforConvenience）双方达成的奥布替尼合作和许可协议， 诺诚健华将重获许可协议项下授予渤健的所有全球权利。

2021年7月，诺诚健华与渤健就有望治疗多发性硬化症（MS）和其他自身免疫性疾病的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK）奥布替尼的全球开发和商业化达成合作和许可协议，约定公司将奥布替尼在多发性硬化症（MS）领域的全球独家权利以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授予渤健。按照合同约定，若交易顺利进行，诺诚健华除了获得1.25亿美元首付款，以及未来最多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款。

根据上述协议约定，渤健已向公司一次性支付不可退还和不予抵扣的首付款1.25亿美元。官方回应称，目前“退回”的具体细则为无条件退还，双方不会互相付款/补偿。但此次交易终止也意味着后续的市场权益会“打水漂”。

诺诚健华核心高管团队在兴证药业组织的“MS海外权益交流沟通会”上指出，“这项合作将在90天内完成权益过度，目前进行的实验为POC二期，设置3个剂量组+1个安慰剂对照组”，并表示“公司目前现金流比较充沛，但还会继续寻找合作伙伴”。

MS是一种罕见的自身免疫性疾病，免疫系统会攻击中枢神经系统导致脱髓鞘和神经变性。截至目前，全球已获批26个MS治疗药物，“但所有药物都有潜在肝毒性”，需要更优的解决方案，BTK抑制剂被赋予了这样的期待。

根据诺诚健华高管的介绍，MS在高加索人群体较为高发，病程后期严重影响生活质量，全球市场500-600亿美金，“BTK抑制剂是口服药、有很大的便利性，这也是它在治疗MS上的优势”。而在以MS为代表的自身免疫病领域的探索，也成为了支撑诺诚健华高估值的关键。

“红海”BTK抑制剂，探索自身免疫疾病

目前，BTK抑制剂在肿瘤治疗领域取得了空前成功，其2021年的市场规模就接近110亿美元，其中属于“First-in-Class”新药伊布替尼（强生/艾伯维）销售额高达97.8亿美元。

超强的吸金能力让这个赛道吸引了众多选手参与。目前，全球范围内已有6款BTK抑制剂获批上市，还有上百款BTK抑制剂处于在研阶段。

BTK抑制剂市场格局（来源于：医药笔记）

据《医药笔记》公众号统计，2022年BTK抑制剂市场格局已发生变化：伊布替尼销售额首次下滑，2022年销售额仅有83亿美元；阿卡替尼（阿斯利康）销售额从12亿美元大幅增长到20亿美元；泽布替尼（百济神州）前三季度销售额3.885亿美元，预计全年销售额将接近6亿美元；奥布替尼前三季度销售额4亿人民币，预计全年接近1亿美元；替拉鲁替尼（小野制药/吉利德）销量未知。

2023年1月27日，FDA加速批准礼来新一代BTK抑制剂Pirtobrutinib上市（商品名为Jaypirca），用于三线及以上治疗成人复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL），成为全球首个获批上市的第三代BTK抑制剂，再次搅动市场格局。

第一代：以伊布替尼为代表，其除了抑制BTK，还会抑制EGFR、TEC等多个靶点，会出现脱靶效应，会存在着皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用；

第二代：阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼、奥布替尼等都属于“第二代”产品，它减轻了药物的脱靶效应，不良反应比第一代更小，但也存在耐药性问题；

第三代：以Jaypirca为代表，它以非共价结合BTK，不与BTK活性位点的C481结合，有望解决耐药性问题。

为了寻求业绩增长或“另辟蹊径”找到机会，探索自身免疫疾病领域相关适应症成为了多数企业的选择，典型如MNC大厂赛诺菲、罗氏、阿斯利康，国内创新药企诺诚健华、杏联药业等。据悉，其中诺诚健华奥布替尼在系统性红斑狼疮（SLE）、视神经脊髓炎（NMOSD）等多个适应症上有推进，公司称“未来不排除将MS、SLE、NMOSD几个管线一起打包进行‘License-out’”。

但失败随之而来，先是赛诺菲因潜在的肝损伤风险而被FDA叫停针对Tolebrutinib在多发性硬化症和重症肌无力上开展的临床试验；后默克公布的Evobrutinib治疗复发性MS的2期临床数据显示，治疗组转氨酶升高的患者比例达26%（转氨酶是反映肝细胞损伤的指标，这表示存在较高的肝损伤风险）。

诺诚健华的探索也“难以幸免”。去年12月23日，诺诚健华发布公告表示，FDA已对奥布替尼用于治疗多发性硬化症实施部分临床搁置，在美国进行的II期研究将不会开展新的患者招募。对此，公司称今年1月已完成协议修订，预计在今年二季度进行中期数据分析并予以公布。

不过，诺诚健华在昨日的沟通会上表示，“MS对肝毒性敏感，多数在用药的首1-2个月发生，多数可缓解且为轻度，但是要注意在临床试验中加强对转氨酶的监测。”在提高安全性上，“目前针对MS适应症的剂量比血液瘤要小很多，在安全性会好很多，但海外二期尚未揭盲，暂时无法对外公布”。

“License-out”成潮流，但充满变数 近年来，“License-out”成为了中国创新药企业成功“出海”、走向国际化的敲门砖，形成一股潮流：从数量和金额上都呈现快速上升趋势；所涉及的技术种类逐渐丰富，譬如抗体药、ADC、CGT、PROTAC等；标的也从简单的产品延伸至技术平台，典型如先导药物的DEL技术。

所谓License-out，是指“产品”（某项专利或技术，某种化合物或产品）的引进或授权，而引进方需向授权方支付一定的费用（首付款、里程碑付款及销售提成等）。

一般来说，创新药企要入局国际市场最直接的方式就是亲自做临床开发和商业化，但门槛相对较高、风险也较大。也因此，将新药“License out”给海外药企成了绝大多数国内药企的选择。

License out/in常用的交易结构（来源于：求实药社）

2023年才过去短短一个半月的时间，中国药企就发生了8项“License-out”交易，总交易金额超50亿美元。而在刚过去的2022年，据不完全统计，中国创新药“License-out”交易达44起，披露的交易金额达275.50亿美元。其中，科伦博泰以93亿美元“将7个ADC管线授权默沙东”创下本土药企“License out”的纪录。

究其原因，“License-out”的底层逻辑在于国际化、商业化和差异化，对于面对极端“内卷”和医保谈判高压市场环境的本土创新药企业而言，这是非常顺理成章的选择：相较于自主研发，“License-out”能与国际药企在研发端实现优势互补以降低新药研发风险，且能借助对方的销售网络使国产创新药更快打入国际市场，获得现金流。

但“License-out”也并非一帆风顺，存在一定不确定性，正如充满着巨大不确定性的创新药开发。有业内专家称，在这类交易中，因交易期限长、不确定性大，不排除被许可方在后续对相关标的进一步研发过程中发现后续研发进展不及预期；或出现临床招募困难；或因竞争产品提前上市，预期商业回报与原始估算出现较大偏差等，多方权衡下，“买方”很可能提前自由解除授权许可。正如这次诺诚健华宣称的“便利而终止”（terminate for convenience），即可被视为自由解除。

与诺诚健华类似，刚过去的2022年底，礼来公司也放弃了信达生物PD-1产品信迪利单抗的海外权益。2020年8月，信达生物正式将其PD-1的海外权益独家授予礼来，后者给了信达2亿美元的首付款，并谈妥里程碑付款最高可达8.25亿美元。业界猜测称，被“退货”的关键原因是该药用于治疗新诊断的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）在去年3月未能通过FDA的审批。

这些都指向一点，“海不是那么好出的”。正如诺诚健华对此次收回权益的解释，“高层人员变化、公司商业策略考量、MNC和Biotech对产品重视程度的不同等，都会导致MNC对权益退回，像Biogen（渤健）高管团队在最近几个月就有变动。”

他们也表示，而这并不表示产品不成功，“既往也有很多成功的产品不是一次BD成功的，也有退回再开发成为爆款单品的案例。”