一款新药在美国试验被叫停，会被中国医保劝退吗？

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越来越多的创新药寻求出海合作，然而这不是终点，也并非坦途。

2023年2月16日，生物药企诺诚健华（688428.SH）披露，收到跨国药企渤健的通知，双方的一款药品海外授权（license out）合作，宣告终止。

合作的药品是诺诚健华的奥布替尼，已在国内上市，并纳入医保目录。渤健获得该药物在多发性硬化症领域的全球独家权利等。如今交易半途终止，业内称诺诚健华遭“退货”。

由于观察到肝损伤病例，美国食品和药品监督管理局（FDA）叫停了奥布替尼用于治疗多发性硬化症(MS)的II期临床研究。业内多有猜测这是两者合作终止的源头。不过，诺诚健华回应《财经·大健康》，“两者之间没有关联。”

随着双方合作终止，诺诚健华“重获”这些全球权利。

对于“重获”，投资者不买账。消息一出，2月16日诺诚健华在科创板跌了18.37%，港股诺诚健华（9969.HK）跌27.34%。截至2月20日收盘，该公司科创板、港股股价仍然低迷。

双方的合作中，渤健打给诺诚健华的首付款是1.25亿美元，已全额支付。2月17日，诺诚健华回应投资者，上述协议终止后，不会影响该协议首付款1.25亿美元及其他相关已确认收入，不会对现有研发管线及商业化产品造成重大影响。相关权益过渡将在90日内完成。

诺诚健华方面对“退货”一说表示并不完全认同，表示双方交易是从法律层面上“便利而终止”(Terminate for Convenience)。此次涉事品种奥布替尼已于2021年底纳入国家医保目录，诺诚健华回应《财经·大健康》，此番风波不会影响该品种的医保存续。

被美国FDA叫停的试验

一年半前，2021年7月，渤健和诺诚健华的这一合作很风光。1.25亿美元首付款，最多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款。这笔首付款让2021年诺诚健华营业收入暴增至10.43亿元。

然而，两个月前，2022年12月24日诺诚健华披露，美国FDA叫停了奥布替尼用于治疗多发性硬化症(MS)的II期临床研究。是因为观察到有限数目的药物导致肝损伤的病例，患者在停用奥布替尼后，监测肝损伤的实验室数值升高均可逆转。

最终，四天前，两家确定分手。

截至2022年12月24日，上述该临床研究已完成了大部分的受试者招募。美国以外地区的招募暂停，完成超过70天研究的受试者继续参与研究，使用奥布替尼70天或更短的受试者中止用药。

对于奥布替尼II期研究是否有可能恢复进行，2月20日诺诚健华相关人士称，目前公司正和美国FDA积极沟通，1月份已经提交了多发性硬化临床试验方案调整。

美国FDA已批准的治疗多发性硬化症的26个治疗药物中，其中24个治疗药物的说明书中，包含了诸如“肝毒性”“肝损伤”“肝功能损害”“肝毒性”“自身免疫性肝炎”等不良反应的描述。已经上市的多数有关多发性硬化症的治疗药物，也需要定期进行转氨酶水平监测，以预防潜在肝功能相关副作用。

诺诚健华方面表示，奥布替尼在此前的临床试验中，安全性良好，不良反应大部分是1-2级。

奥布替尼除多发性硬化症，目前还开展了针对系统性红斑狼疮（SLE）的进一步临床试验，以及用于原发性血小板减少症、用于视神经脊髓炎谱系疾病的II期临床研究正在进行当中。

诺诚健华对奥布替尼很重视，这是该公司第一款上市的药物，是主要产品。在国内上市获批的适应症是淋巴瘤领域，属于1.1类新药，获得国家“重大新药创制”专项支持。

2023年2月16日诺诚健华披露，奥布替尼治疗多发性硬化症的II期临床研究，公司预计二季度会公布中期分析结果。

在中国，医保报销不受影响

不少中国的患者，已经使用过奥布替尼。

2021年底，奥布替尼被纳入国家医保目录，带来销售额持续快速增长。2022年第三季度，奥布替尼销售额为1.83亿元，相较第二季度环比增长64%。2022年1月-9月，奥布替尼销售额为4亿元，较上年同期增长129%。

奥布替尼能在两年前获批上市，得益于国家药监局的优先审评。

优先审评审批的范围包括使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请。申请时，基于当时两项临床试验的安全性及有效性数据，奥布替尼按“具有明显治疗优势创新药”纳入优先审评程序。在2020年12月获得国家药监局附条件批准上市，用于治疗两项血液肿瘤治疗——复发或难治性MCL（套细胞淋巴瘤）和复发或难治性CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）。

不过，这个批准所附的条件是，诺诚健华需要在奥布替尼上市后完成III期确证性临床试验后，才能获得完全批准。截至2022年11月，确证性临床试验正在进行中。

作为对比，2021年上半年，进医保之前，奥布替尼销售收入1.01亿元；进医保后，2022上半年，奥布替尼实现营收2.17亿元，同比增长115%。

对于后续医保情况，考虑到奥布替尼针对的适应症很多，海外涉及肝损伤风波的是自身免疫性疾病适应症，诺诚健华方面回应《财经·大健康》记者称，“淋巴瘤和自免是两个不同领域，目前奥布替尼在国内获批的是淋巴瘤适应症，完全不会影响医保存续”。

由于奥布替尼在中国适应症属于淋巴瘤领域，而海外肝损伤风波则属于自身免疫性疾病的治疗，这是两个不同的领域，由此，诺诚健华方面回应称，目前不需要向中国药品监管部门补充提供新的数据。

此前，跨国公司赛诺菲的BTK抑制剂Tolebrutinib，同样因肝损伤问题，III期研究被美国FDA暂停，接受治疗不到60天的参与者将停止给药。

后续赛诺菲调整了临床试验方案，在入组患者中将以前存在肝功能障碍的患者排除，并且增加对患者肝功能的检测频率。调整后的Tolebrutinib治疗多发性硬化症的临床试验得以继续招募患者。

诺诚健华方面认为，基于奥布替尼在多种自身免疫性疾病临床试验中取得的临床数据，公司对此款药物依然充满信心，并将加速推进全球临床开发。

手握突破性疗法，依然无法扭亏

作为诺诚健华的首款商业化产品，奥布替尼可以说是“一药撑起半边天”。

根据诺诚健华2022年三季报数据，奥布替三季度销售额为4亿元，总营收4.4亿元，也就是说，奥布替尼这一款药物的创收，占公司营收比重约九成。

诺诚健华方面称，此次风波后，奥布替尼国内的市场拓展并不受影响。

作为一家未盈利的生物药企，1月底，诺诚健华的财务部门初步测算，2022年亏损规模在9.1亿元左右，与上一年同期相比，亏损增加1309.8%。诺诚健华与上年相比，2022年研发投入增长约27%，加上人民币对美元汇率波动，多因素导致亏损扩大。

截至2021年12月31日，诺诚健华组建了超过230人的商业化团队，全面推广奥布替尼，覆盖全国数百家医院。此次与渤健合作终止后，诺诚健华表示，接下来会继续寻找合作伙伴。

即便是国内市场，奥布替尼也面临着强劲对手。截至2021年年底，在中国获批上市的BTK抑制剂共三款，除奥布替尼，还有强生公司的伊布替尼、百济神州的泽布替尼，获批时间分别在2017年8月和2020年6月，比诺诚健华都早。

三款药的获批适应症相仿，而且均进入了医保。在2021年，中国市场销售额是强生公司的伊布替尼最高，9.48亿元，泽布替尼6.45亿元，而诺诚健华的奥布替尼销售额较低，2.15亿元。按2021年中国市场份额来看，强生公司占比过半，而诺诚健华的奥布替尼市场占比11.9%。

况且，与跨国药企达成合作又被退回，时常会发生，与其他合作终止案例相比，诺诚健华不算惨。

2022年12月1日，跨国药企礼来称，公司已终止了信迪利单抗在中国以外地区的协议，并在10月份将该权益重新交还给信达生物。

这件事始于两年前，2020年8月，礼来与信达生物进一步扩大信迪利单抗的合作范围，礼来支付2亿美元的预付款，并承诺潜在里程碑付款8.25亿美元，获得信迪利单抗中国境外独家权利。随后，2021年3月，礼来向FDA递交上市申请。

2022年3月24日，美国FDA未批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的新药上市申请，原因是，礼来仅使用了信迪利单抗在中国地区进行的关键临床数据，也就是说，将实验疗法与过时的方案进行比较。

因为被拒绝，信达生物未获得任何潜在里程碑付款。

中国生物医药企业达成大额海外授权的案例将越来越多，意外也许会经常性发生，但是海外授权是条好的通路。

最近就接连成就两桩。2月13日，恒瑞医药公告与TREELINE BIOSCIENCES达成协议；同日，石药集团发布公告，附属公司巨石生物已与Corbus Pharmaceuticals订立独家授权协议；2月14日，和铂医药也宣布与Cullinan Oncology签订授权及合作协议。

一位投资人告诉《财经·大健康》，整体而言，对这类交易有充足的信心，但是这份信心的前提就是，中国生物医药企业的水准要足够好，得有充分的能力嵌入到全球产业链之中。