强化注册管理 从严委托监管

本文转自：中国医药报

强化注册管理从严委托监管

——浅析《关于进一步加强医疗器械注册人委托生产监督管理的公告》亮点

□ 周汉青 王梦泽

在注册人制度下，医疗器械注册人可以将获证产品委托给具备生产能力的一家或多家企业生产。注册人制度解除产品“上市许可”与“生产许可”的捆绑，促进产业创新，优化产业结构，在优化资源配置方面释放了巨大的制度红利；同时也给委托双方提出了更高的要求，给监管部门带来新的挑战。

自2021年6月1日新修订《医疗器械监督管理条例》正式施行以来，国家药监局发布了《企业落实医疗器械质量安全主体责任监督管理规定》《关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》等文件，细化了企业主体责任落实、跨区域协同监管等具体要求。今年4月，国家药监局发布了《关于进一步加强医疗器械注册人委托生产监督管理的公告》（以下简称《公告》），从企业主体、注册管理、监督检查等方面进一步厘清了重点细节和各方责任。监管人员应当结合实际，掌握《公告》新要求，严格规范执法程序，公正文明执法，推进执法标准化。

突出主体责任

《公告》中再次明确，注册人应当全面落实医疗器械质量安全主体责任，建立覆盖医疗器械全生命周期的质量管理体系并保持有效运行。根据《公告》，注册人进行委托生产应当建立健全与所委托生产的产品特点、企业规模相适应的管理机构，充分履行产品风险管理、变更控制、产品放行、售后服务、产品投诉处理、不良事件监测和产品召回等职责，定期按照医疗器械生产质量管理规范对受托生产企业质量管理体系运行情况进行审核。

一是要全面落实主体责任。《公告》强调，注册人需定期按照《医疗器械生产质量管理规范》对受托生产企业质量管理体系运行情况进行审核。对于特殊产品，如植入性医疗器械，对质量管理人员的资质与能力提出了明确要求，要求注册人原则上应当选派具有相关领域生产质量管理工作经验、熟悉产品生产过程和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，且派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。

这些规定细化了注册人应当是医疗器械设计研发、临床试验、生产制造、不良事件处理、召回及注销等全过程的法律责任主体，从而确保产品从研发到使用各环节的质量可控、风险可防。

二是要落实质量协议要求。《公告》要求，注册人应当按照《医疗器械委托生产质量协议编制指南》要求，结合企业实际情况，与受托生产企业签订质量协议；每年对质量协议的适宜性、充分性、有效性开展评审，确认质量协议相关要求与委托生产管理文件和实际生产情况相一致。《公告》还对采购物品和供应商的管理方式、产品放行规定、共用生产场地或者生产设备可能出现的风险、纠正预防措施等作出了规定。

在监管实践中，监管人员应当重点核查质量协议中设计、生产、检验、放行、售后等环节中各方的具体任务，确保每个环节都有明确的责任主体，避免因责任不明导致的质量管理漏洞。注册人与受托企业要将质量协议作为重要文件进行管理。

三是要加强不良事件监测。不良事件监测是风险管理的重要组成部分，《公告》要求，委托生产的注册人应当按照《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》等规定，结合产品风险特点，在制度体系建设、机构人员配备、信息收集上报、事件调查处置、风险研究评价等方面，配足资源、完善机制、强化能力，切实承担医疗器械不良事件监测责任。

监管人员要核查注册人通过系统性的监测、分析和评估，是否能够深入了解产品在真实世界中的表现，识别风险信号，及时调整风险控制策略，优化风险管理计划，预防类似事件再次发生，降低产品全生命周期内的总体风险。

强化注册管理

医疗器械注册人必须承担医疗器械全生命周期质量管理责任。委托生产注册管理是对医疗器械注册人是否具备质量管理体系建设能力、是否能承担医疗器械全生命周期质量管理责任的全面考核。

一是要规范委托生产注册管理。《公告》要求，注册人应当在质量管理体系文件中明确将受托生产企业的委托生产相关过程纳入注册人质量管理体系覆盖范围，并在注册申报提交的“质量管理体系文件—质量管理体系的测量、分析和改进程序”中涵盖委托方对受托方进行测量、分析和改进的程序及相关资料。这一要求可以从源头上确保委托生产过程遵循与注册人相同的质量管理标准和要求。

二是要强化委托生产变更管理。变更可能引入新的风险，强化委托生产变更管理有助于识别、评估和控制这些风险，确保产品安全性和有效性，同时提升监管部门的监管效能。《公告》一方面对正常变更作出规定，要求境内医疗器械生产地址变更且受托企业生产范围可以涵盖受托生产品种，不涉及生产许可证变更的，办理注册证变更备案时应当提交受托生产企业所在地药品监管部门出具的说明；另一方面还规定了退出机制，当注册人不再进行委托生产的，应当及时向原注册部门核减受托生产地址，受托生产企业应当及时向所在地省级药监部门报告有关情况。

三是要严格委托生产核查要求。严格核查的要求有助于注册人深刻领会明确自身的责任，形成“利剑高悬”的震慑效果，促使其加强对委托生产的监督管理，确保产品质量安全。

对基层监管人员来说，要重点聚焦跨区域委托生产的监管风险。开展医疗器械注册质量管理体系核查时，应当重点关注企业质量管理机构建立情况、质量体系关键人员配备和在职履职情况、质量协议签订情况、委托研发和委托生产管理情况等。

落实监管职责

《公告》指出，各级药品监管部门应当深刻认识到注册人委托生产监管的复杂性和特殊性，科学配备监管资源，丰富监管手段。

一是要强化委托生产日常监管。强化注册人委托生产日常监管是确保产品质量安全、维护市场秩序、保障公众健康权益的重要手段。《公告》对此提出了明确要求和具体措施：注册人所在地省级药品监管部门应当持续关注注册人医疗器械全生命周期质量管理能力、对受托生产企业的评估和管控能力、变更管理能力，并结合对受托方检查情况核实注册人提供的信息。受托方所在地省级药品监管部门应当持续关注受托生产产品的生产和质量管理情况，督促受托方按照法规、规章、规范性文件、强制性标准、经注册的产品技术要求和委托生产质量协议等开展生产活动。这一要求，旨在构建全方位、立体化的监管网络，提升监管效能。

此外，《公告》还重点关注企业生产方式的转变，要求注册人由自行生产转为委托生产或者变更受托生产企业的，应当及时向注册人所在地省级药监部门报告。注册人所在地省级药监部门应当对注册人和受托生产企业质量管理体系进行全面检查，对受托生产企业的检查可以会同其所在地省级药监部门进行。

《公告》也对违规现象明确了严厉的处罚措施，注册人、受托生产企业严重违反医疗器械生产质量管理规范，综合研判后认为影响产品安全、有效，可能危害人体健康的，省级药监部门可以采取暂停生产、经营和使用的紧急控制措施，并严格按照《医疗器械监督管理条例》第八十六条进行处罚。

二是要做好委托生产信息互通。医疗器械注册人与受托方的跨区域委托生产行为可能带来监管风险，主要来自检查标准的差异及监管信息不畅通。原因是全国各地医疗器械行业发展水平、监管资源参差不齐，监管部门检查内容、频次、模式、尺度存在差异，如果跨区域委托生产产品出现质量问题，委托双方主体所在地的监管部门可能难以发现或裁决。此外，多方多区域多环节接受委托的情况下，监管信息不畅通可能会引发检查空白的风险。

今年4月召开的2024年全国药品监管科技工作会议明确部署，要加强信用体系建设，构建以信用为基础的新型监管机制。《公告》积极回应这一要求，要求国家药监局持续推进医疗器械品种档案和信用档案建设，通过规范注册证委托生产信息标注，推动注册人委托生产相关信息互联互通；省级药监部门应当实现本行政区域内医疗器械监管全链条信息贯通，汇集审评审批、注册质量管理体系核查、生产许可、监督检查、企业报告、监督抽检、违法行为查处等信息，持续更新完善注册人、受托生产企业信用档案，并按国家药监局要求推送至国家药品监管数据共享平台，逐步实现跨省监管信息互通。

三是要不断创新监管方式。不断创新医疗器械监管工作方式方法，旨在适应医疗器械行业的快速发展、技术进步以及市场需求变化，提升监管效能，保障公众健康权益，推动行业持续健康发展。《公告》指出，各级药品监管部门应当深刻认识到注册人委托生产监管的复杂性和特殊性，科学配备监管资源，丰富监管手段。《公告》鼓励药品监管部门探索在注册人和受托生产企业两个场地同步开展监督检查，通过网络远程方式连接检查现场等信息化手段，及时沟通检查信息、统一检查尺度。

综上，《公告》以严格落实医疗器械注册人主体责任、切实强化医疗器械委托生产注册管理、持续加强委托生产监督管理为主线，对注册人委托生产模式下的监管工作进行了全面部署。未来，企业方与监管方应积极响应公告要求，共同规范医疗器械委托生产行为，保障产品质量与安全，维护公众健康权益。

（作者单位：湖北省药监局武汉分局）