复旦肿瘤医院公布更全面的多组学HER2低表达乳腺癌数据集

·这项研究提供了一个全面的多组学HER2低表达乳腺癌数据集，并表明HER2低表达乳腺癌的独特性质、患者间异质性以及种族和民族差异取决于激素受体状态，这些特征在激素受体阴性亚组中更为明显，并强调需要对激素受体状态和分子亚型进行更精确的分层。此外，研究人员还揭示了潜在的驱动机制，并提出了一些HER2低表达乳腺癌的可能治疗靶点。

在2022年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，跨国药企阿斯利康（AZN.US）和第一三共（4568.TYO）公布了DESTINY-Breast04的3期临床试验结果，靶向HER2抗体偶联药物（ADC）——德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，英文商品名：Enhertu）在HER2低表达（HER2-low）乳腺癌的治疗中显示出卓越的有效性和安全性，与化疗患者相比，重度预处理的晚期HER2低表达乳腺癌患者的生存率显著提高。这一结果改写了乳腺癌的分类，全场起立为之鼓掌。

2023年7月12日，德曲妥珠单抗获得中国国家药品监督管理局正式批准， 适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达成人乳腺癌患者。

美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士周叶斌曾在澎湃科技撰文表示：“Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠单抗）让HER2靶向药适用人群从原来的不到20%的HER2阳性人群，一下子增加到了一半以上的乳腺癌患者。”

然而，HER2低表达乳腺癌的分子异质性和独特特征，特别是在中国人群中的特征，尚不清楚。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏、江一舟团队建立了一个由434名中国HER2低表达乳腺癌患者（433名女性和1名男性）组成的队列，并整合了基因组、转录组、蛋白质组和代谢组学分析数据，发现在激素受体（HR，包括雌激素受体和孕激素受体）阴性亚组中，HER2低表达乳腺癌与HER2零表达（HER2-0）乳腺癌的区别更明显。在这项研究中，他们揭示了HER2低表达乳腺癌的异质性，并强调需要对激素受体状态和分子亚型进行更精确的分层。

相关论文于当地时间8月22日在线发表于国际知名期刊《自然-通讯》（Nature Communications），题为“Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer”，这也是该研究在2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）入选亮点讨论后的正式见刊。

邵志敏、江一舟团队论文截图。

HER2低表达乳腺癌需更多探索

乳腺癌是全球和中国女性最常见的恶性肿瘤。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示：2020年全球新发癌症病例1929万例，其中乳腺癌新增人数达226万。乳腺癌已正式取代肺癌，成为全球第一大癌症。中国国家癌症中心2020年初报道的数据显示，当年中国女性乳腺癌标化发病率为29.05/10万人，居女性发病率第一位。

根据激素受体（HR，包括雌激素受体和孕激素受体）和人表皮生长因子受体2（HER2或ERBB2）状态，乳腺癌可以细分为几种亚型。2000年，美国斯坦福大学的Perou和Sorlie教授首次报道提出了乳腺癌分子型的概念，将乳腺癌分为四个亚型：Luminal-A型、Luminal-B型、HER2阳性和三阴性。

HER2在乳腺癌的生物学行为及发病机制中起着重要作用，HER2阳性乳腺癌可以通过抗HER2靶向治疗，但它们仅占所有乳腺癌的15-20%。

2023年4月发表于《中国癌症杂志》的《HER2低表达乳腺癌的靶向治疗研究进展》一文指出，HER2-低表达乳腺癌患者占全部类型的45%-55%，其中大多数仍被诊断为HER2阴性或三阴性乳腺癌。在过去20年中，更多的HER2低表达乳腺癌患者，被排除在常规抗HER2疗法的候选患者之外。

ADC是由3种关键成分——抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，它将单克隆抗体的特异性与高细胞毒性药物的效力相结合，通过优先将其有效载荷靶向肿瘤部位，从而潜在降低副作用的严重程度，被称为癌症治疗的“魔法子弹”，已在癌症药典中建立了稳固的地位。

邵志敏团队在其论文中表示，ADC热潮引领者德曲妥珠单抗的DESTINY-Breast04的临床试验结果扩展了人们对乳腺癌亚型和治疗的认识，也强调了HER2低表达乳腺癌亚组患者在未来实践中的重要性。随着临床实践的发展，需要对这一亚组患者进行全面和更新的分子描述（超出HER2阳性/阴性的二元分类）。

他们还指出，此前有几项研究试图确定HER2低表达乳腺癌的特征，但目前缺乏基于可靠的诊断和全面的多组学分析的研究。此前研究人员也已经观察到乳腺癌存在明显的民族和种族差异，且从DESTINY-Breast04试验的亚组分析中可以推断，HER2-低表达乳腺癌患者是否会表现出这些差异尚不清楚。这些未知因素限制了更精确的患者选择和更好的HER2低表达乳腺癌患者药物组合的应用。

建立中国HER2低表达乳腺癌多组学队列

在此次最新发表的研究中，邵志敏团队建立了一个包含434例中国HER2低表达乳腺癌的原始多组学队列，全面揭示了HER2-低表达乳腺癌的分子特征、患者间异质性以及种族和民族差异。

在这个队列中，邵志敏团队发现，HER2低表达乳腺癌的差异可能是由不同的非基底细胞样肿瘤富集引起的，基底样乳腺癌类似于HER2零表达疾病，非基底样HER2低表达乳腺癌类似于HER2阳性疾病。这些非基底样HER2低表达乳腺癌富含HER2富集亚型和管腔雄激素受体亚型，并具有高频率的PIK3CA突变、FGFR4/PTK6/ERBB4过表达，这为相关患者提供了潜在的靶点和与ADC的联合用药选择。

邵志敏团队还揭示了非基底样肿瘤独特的脂质代谢特征，这可能成为潜在的未来治疗策略，如靶向铁死亡等。其研究结果进一步揭示了HER2低表达乳腺癌患者在分子水平上潜在的种族和民族差异，这可能会加深临床医生对这些患者的理解，促进更精准的治疗。

总体而言，这项研究提供了一个全面的多组学HER2低表达乳腺癌数据集，并表明HER2低表达乳腺癌的独特性质、患者间异质性以及种族和民族差异取决于HR状态，这些特征在HR阴性亚组中更为明显。此外，研究人员还揭示了潜在的驱动机制，并提出了一些HER2低表达乳腺癌的可能治疗靶点。

邵志敏团队也在论文中指出了其研究存在的一些局限性。首先，该研究基于单中心回顾性队列，在临床应用之前需要进行更大规模的前瞻性研究来验证他们的发现。其次，虽然他们精心设计并对所有HER2阴性乳腺癌进行了重新评分，以尽量减少由观察者间差异和诊断指南变化导致的潜在偏倚，但仍需要更精确或更专业的诊断系统。