科学家发现CD4+T细胞能有效抑制脑肿瘤，为临床应用提供有效指导

肿瘤是现代人非常关注的一种疾病。

其可能生长于身体的任何部位，比如胸部、胃部、肺部、脑部等。形成原因在于，体内某一组织的细胞出现长期异常增殖。

由于大脑是人体内非常重要的一个器官，因此医学界对脑肿瘤极为重视。和发生在其他部位的肿瘤一样，脑肿瘤也分为良性和恶性两种，前者包括脑膜瘤、垂体瘤等，后者包括淋巴瘤、胶质瘤等。

其中，作为恶性程度最高的胶质瘤，胶质母细胞瘤最为常见也最为致命。

虽然可以通过放疗、化疗、手术、药物等治疗手段对其进行治疗，但因为该肿瘤本身的异质性，以及大脑中血脑屏障的存在，导致抗体难以进入脑组织等诸多原因，目前胶质母细胞瘤对大多数传统和靶向治疗表现出强烈的抵抗力。

免疫治疗在多种肿瘤类型（包括黑色素瘤和肺癌）中均显示出显著疗效，但即便采用免疫治疗，也无法获得理想的结果。

“在这一现状下，我们想找到能在胶质母细胞瘤中发挥作用的免疫细胞，再通过一种创新的免疫治疗方法，使该免疫细胞的抗肿瘤效应得以激活。”谈及近期发表在 Immunity 论文的研究初衷，美国索尔克生物研究所博士后研究员陈丹表示。

在这项研究中，她和团队发现，采用抗细胞毒性T淋巴细胞抗原 4（anti cytotoxic T lymphocyte antigen-4，αCTLA-4）的免疫治疗方法，能够延长胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期。

进一步地，该课题组得出了以下主要结论。

首先，相较于 CD8+T 细胞（细胞毒性 T 淋巴细胞），CD4+T 细胞（表面有 CD4+T 分子的 T 淋巴细胞）在抑制胶质母细胞瘤的过程中发挥主导作用。

其次，CD4+T 细胞的抑制功能取决于其衍生出的一种能够对抗肿瘤的关键细胞因子 IFNγ（干扰素 γ，Interferon-γ）。这种细胞因子不仅可以改变整个肿瘤的免疫微环境，也就是从免疫抑制性变为激活免疫反应，还能阻断细胞的增殖和进一步分化。

图丨aCTLA-4 疗法以 CD4+T 细胞依赖性的方式延长胶质母细胞瘤的生存期（来源：Immunity）

近日，相关论文以《CTLA-4 阻断诱导胶质母细胞瘤中 CD4+T 细胞 IFNγ 驱动的小胶质细胞吞噬作用和抗肿瘤功能》（CTLA-4 blockade induces CD4+ T cell IFNγ-driven microglial phagocytosis and anti-tumor function in glioblastoma）为题在 Immunity 上发表[1]。

图丨相关论文（来源：Immunity）

陈丹和索尔克生物研究所博士后研究员希夫·卡尔提克·瓦拉纳西（Siva Karthik Varanasi）为该论文的共同第一作者，索尔克生物研究所苏珊·M·凯奇（Susan M. Kaech）教授担任该论文的通讯作者。

图丨陈丹和希夫·卡尔提克·瓦拉纳西（Siva Karthik Varanasi）（来源：陈丹）

事实上，学术界在之前对免疫细胞治疗的研究中，均认为 CD8+T 细胞是抑制肿瘤的关键。因此，在该研究的起始阶段，该团队也选择对 CD8+T 细胞进行研究。

“但我们第一轮的实验结果显示，anti-PD1 治疗没有任何反应。这让团队成员感到非常失望，觉得脑肿瘤无法响应免疫疗法。”陈丹表示。

此处，需要说明的是，PD-1 作为一种重要的免疫抑制分子，能在对抗肿瘤的过程中发挥重要作用。

但他们并没有放弃，经过多次讨论之后，决定将目光转向 CD4+T 细胞，最终在小鼠模型中发现了期待的结果。

值得一提的是，该研究所选用的小鼠模型，与临床病人非常接近。

原因在于，脑肿瘤细胞的特性和神经干细胞非常相似，不仅增殖很快，还很容易分化，即使做了手术切除，也很容易在脑中重新生长。在这种情况下，以往研究中使用的模型很容易发生突变。

“我们通过与临床接近的小鼠模型，从现有的免疫疗法中筛选出了那些能起作用的，再探究其激发的是哪些免疫细胞的功能。

这样就能在之后的临床应用上，直接放大这些免疫细胞的功能，来提供进一步的治疗引导。”陈丹表示。

据其介绍，论文发表以后，许多临床医生纷纷联系该课题组，表示他们在临床中发现，接受过放疗和化疗的脑肿瘤病人体内的 CD4+T 细胞是急剧下降的。

换言之，如果用该团队提供的治疗方法，首先要提高病人本身的 CD4+T 细胞水平。

参考资料：

1.Chen. D., Varanasi. S., Hara. T. et al. CTLA-4 blockade induces CD4+ T cell IFNγ-driven microglial phagocytosis and anti-tumor function in glioblastoma.Immunity 56, 1–19（2023）. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.07.015

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