求解晚期食管癌患者长期生存“密码”，中大肿瘤医院出炉新成果

本文转自：人民日报客户端

文朝阳 陈鋆 赵现廷

肿瘤学国际顶尖期刊《癌细胞》（Cancer Cell）在线发表了中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在晚期食管鳞癌免疫治疗方面最新的前瞻性转化研究成果。

据介绍，徐瑞华团队首创了以基因组特征为依据的食管癌基因组肿瘤免疫分型（简称“EGIC分型”），发现了晚期食管鳞癌患者“特瑞普利单抗（PD-1抗体）+化疗”联合治疗模式的生物标志物。其中，超过75%的EGIC1型患者可在“化疗联合PD-1抗体治疗”中获益，在接近2年的随访期内依然存活。

发现联合疗法的疗效预测标志物

食管癌是危害人类健康的重大疾病之一。食管癌主要包括食管腺癌和食管鳞癌，其中食管鳞癌最为常见，占全球食管癌的85%。

长期以来，对于晚期食管鳞癌的治疗以单纯化疗方案为主，但患者生存获益有限。近年来，多项研究证实了“化疗联合PD-1抗体治疗”对晚期食管癌患者有一定疗效。但是，该治疗模式并非对所有晚期食管鳞癌患者都适用，如何让治疗更精准？

徐瑞华团队把目光投向了分子层面的疗效标志物。免疫原性和基因组变异事件是肿瘤基因组影响免疫治疗获益的两方面因素。研究团队对486名食管鳞癌患者的治疗前肿瘤组织进行了全外显子测序，并分析了肿瘤患者基因组特征和“化疗联合PD-1抗体治疗”获益的关系，鉴定了多个疗效预测标志物。

疗效预测标志物是否可靠，成为了研究的一个重点。

肿瘤细胞之所以能无限增殖，通常是因为基因突变。肿瘤基因突变的数量，也被称为肿瘤突变负荷。在肿瘤发生发展的过程中，基因组还会出现基因片段拷贝数的增减，这种现象被称为拷贝数变异。一般而言，拷贝数变异是由基因组发生重排而导致的。

拷贝数变异能否成为优化预测标志物有效性的“助推器”？中山大学肿瘤防治中心王峰教授介绍，研究团队利用拷贝数变异对肿瘤突变负荷进行了优化，提出“新型肿瘤突变负荷”概念。研究证明，新型肿瘤突变负荷高的患者，使用“化疗联合PD-1抗体治疗”效果更好。

“这个发现在国际上首次证实，优化的免疫原性指标在联合治疗模式下，可作为可靠的疗效标志物。”王峰说。

新基因组分型助力精准治疗

基于研究中的新发现，团队进一步构建了食管癌基因组肿瘤免疫分型，将免疫原性有利于联合治疗且风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC1型，75%以上的该型患者在“化疗联合PD-1抗体治疗”中取得持续性治疗获益，在随访期内依然存活。

研究团队将免疫原性有利于联合治疗或风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC2型，该型患者在该联合模式中也有一定的获益。对于免疫原性不利于联合治疗或风险致瘤变异阳性的患者，研究团队定义为EGIC3型，该型患者目前难以从“化疗联合PD-1抗体治疗”中取得获益。

徐瑞华介绍，该研究构建了可以精准预测“化疗联合PD-1抗体治疗”获益的EGIC分型，让晚期食管鳞癌患者免疫治疗决策更精准。接下来，研究团队将继续寻找针对食管鳞癌患者的“免疫-靶向联合治疗”策略。

EGIC分型的构建（图片上半部分）以及不同EGIC分型的患者在PD-1抗体联合化疗中的治疗获益（图片下半部分）

在此次研究中，研究人员还发现，部分肿瘤基因组变异也与PD-1抗体耐药相关。研究团队对晚期食管鳞癌患者的显著突变基因和显著发生的拷贝数变异进行了筛选，发现了2个基因突变和2个拷贝数扩增与晚期食道鳞癌患者使用“化疗联合PD-1抗体治疗”的耐药性有关。靶向的这些变异，有望成为未来进一步提高晚期食道鳞癌患者生存获益的治疗手段。

据介绍，该研究获得了国家自然科学基金、中国医学科学院医学科学与健康科技创新工程、广东省科技计划、广州市科技计划等项目的资助。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授为该论文的共同通讯作者。陈衍行博士研究生、王梓贤副主任医师、金颖副主任医师、赵齐副研究员为共同第一作者。