韩冰：从难诊难治到可诊可治，PNH患者的“光明之门”已打开

韩冰：从难诊难治到可诊可治，PNH患者的“光明之门”已打开

开栏语

拯救患者的生命就是医者的使命，这也让医者自己的生命变得更有意义。在协和人与罕见病的百年抗争中，有感人肺腑的医患故事，更有百折不挠的探索创新，不仅使许多罕见病患者获益，在行业中亦可起到示范作用。讲述医者与罕见病的故事，让更多罕见病患者和家庭看到希望。

——北京协和医院院长 张抒扬

我与罕见病-医者口述专栏

本期口述：韩冰

本期整理：陈明雁

本期病种：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）

PNH是一种后天获得性的血液病，由造血干细胞基因突变引起，全球发病率仅为1-1.5/百万人口，属于极罕见的罕见病。主要症状为血管内溶血、血栓形成以及骨髓衰竭，很多患者最终死于血栓或骨髓衰竭的并发症。

说起PNH，我还真有些小激动。因为这是一种已经看到“光明”的罕见病。

二十多年前，我还在读研究生的时候，在导师武永吉教授的指导下开始进行PNH的发病机制研究。当时PNH的治疗手段有限，以对症治疗为主，患者常因并发症死亡。

韩冰在门诊为患者诊治

我印象特别深的是一个男孩子，他刚刚考上清华大学，是一个非常有前途的青年。确诊PNH后，他很快出现了门静脉血栓，继而出现门脉高压、肝硬化、消化道出血。只是因为吃了一些不太合适的食物，这个前途无量的青年突发消化道大出血，就这样遗憾地离开了人世。

PNH属于后天获得性疾病，好发于20~40岁的青年。他们正处于人生事业开启的美好年龄，有着很好的生活愿景，只因患上了这种病，要不就是退缩到无人关注的角落，要不就是丧失了生活质量，甚至是生命。这对于医生来说，是非常痛心的。

补体抑制剂的横空出世，给PNH患者带来了生的希望。2004年，我在美国交流学习时，依库珠单抗（Eculizumab）的临床试验正在进行。我看到PNH患者在使用新药后，可以出差，可以旅游，可以像正常人一样生活。有一个长得很漂亮的女孩，她一直想当妈妈，但由于疾病两次流产，还差点丧命。后来她使用了依库珠单抗，成功渡过了困难的孕期，生下了健康的宝宝。这个女孩儿带着她的宝宝来随访时，正好被我碰到，对我触动非常大。

通过一个很好的治疗，患者能够获得新生，完成过去根本不敢想象的人生体验，这对于医生来说是无比幸福的事。当时我就想，如果有一天中国的病人也能使用这样的药物，获得这样神奇的治疗效果，这将是非常令人激动的事情。

韩冰跟随国际PNH领域的大专家Professor Monica Bessler学习

回国后，我就潜心开展PNH临床诊疗及科研工作。2011年，我们创立了中国PNH病友之家，现在已扩展为数万人的群体。同年，我们在中华医学会血液学分会的领导下，建立了中国PNH患者登记系统，7年间共登记了1000余例患者，其中协和医院贡献了700多例。我们开展了一系列关于PNH发病机制的研究、补体抑制剂的临床试验及作用机制相关研究，组织编写了PNH及补体抑制剂的诊治指南和共识，多个研究成果发表在国内外著名期刊上。今年，我还受邀加入国际IPIG工作组，成为该组织中唯一的中国籍成员，参与国际指南的制定。中国学者的研究在国际学界越来越被重视，我们在与世界同行。

2011年，全国首个PNH患友组织在北京协和医院成立。右一为韩冰

系列论文陆续发表，其中不乏高分SCI

历经百年，通过全世界研究者们的一起努力，PNH的诊断技术和治疗方法都取得了重大的突破。这其中，就有一代代协和人的贡献。

19世纪末，人们开始认识PNH，我院刘士豪教授在BLOOD首次报道了中国的PNH病例。1932年，英国的Ham医生创立了酸溶血试验，用于诊断PNH；20世纪90年代，国外学者发现流式细胞术检测CD55和CD59可以诊断PNH。我院在国内首先建立了Hams和蛇毒因子（CoF）溶血试验诊断PNH，也率先开展了流式细胞技术相关研究。在更加敏感准确诊断PNH的FLAER出现后，我在协和率先建立方法，并在全国推广，目前这些诊断方法已成为诊断PNH的“金标准”，我们团队也因此获得了中华医学科技奖。

协和血液专家讨论病例。左起：张之南、张安、侯虞华、李蓉生、李德高

治疗方面，2007年，依库珠单抗正式获得美国FDA的批准上市，使PNH患者能够迅速控制溶血、脱离输血，减少血栓、肾功能衰竭、平滑肌功能障碍等溶血相关的并发症，是PNH里程碑式的进步。但由于价格非常昂贵，一直未在中国上市。2022年，依库珠单抗终于在中国上市，价格远低于国外，且在逐年降低，在中国部分省市如山东、吉林，通过将疾病纳入商业保险的做法，大大减轻了患者的用药负担。此后，我们在新型补体抑制剂临床试验方面与国外研究者并跑前行。2021年，北京协和医院主导或参加了两种创新药Crovalimab和Iptacopan的临床试验，以及多项PNH新型补体抑制剂临床试验，其中也有我国的原研产品，如能最终上市，将为PNH患者提供更多的治疗选择，带来光明的前景。

这里，有一个“与时间赛跑”的故事。一位40岁女性，确诊PNH14年，因疾病并发的颅内静脉窦血栓、癫痫大发作危及生命，采取依库珠单抗治疗后缓解。2021年，因为种种原因，她面临依库珠单抗断药风险，当时我已是iptacopan国际多中心三期临床试验的中国区主要研究者（PI），我建议她采用拓展性同情用药的方式接受iptacopan治疗。拓展性同情用药在国内尚无先例，要在有限的时间里落地，如同在悬崖峭壁中开辟一条新路。共同的目标使我和患者紧紧绑在一起，每天1~2个会议、近千封邮件往来，不分昼夜全力推进。在张抒扬院长的大力支持和亲自推动下，在政府、医院、联盟、药企多方的共同努力下，83天与时间赛跑，患者终于在断药前夕成功获得了新药！

我国首例罕见病同情用药在北京协和医院落地

我清楚地记得那是2021年的端午节，当大家互祝“端午安康”时，各方人士齐聚在协和医院，共同见证国内首例罕见病同情用药捐赠的成功实施。当药企代表将装着赠药的小蓝箱交给协和药剂科时，我心中百感交集。它不仅可以缓解这一个患者的病痛，更为一群罕见病患者点亮了希望之灯。

补体抑制剂在全世界都是一个非常火热的赛道。以依库珠单抗为例，它不仅可以治疗PNH，也可治疗非典型溶血性尿毒症综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎等疾病。中国的创新公司也开始在这一领域崭露头角，为国人用药可及带来更多希望。

作为一名长期研究PNH的医生，我想对患者们说，尽管离攻克PNH还有漫漫长路，尽管治疗PNH的药物依然昂贵，但在征服疾病的道路上，信心比黄金更珍贵。相信随着国家的发展，医保政策的完善，PNH治疗药物将走进平常百姓的家庭。在人生的美好阶段罹患PNH是不幸的，但还有很多罕见病医生、政府机构、社会团体、爱心企业在全力地奔跑着，你们完全有理由期待更加美好的人生。

请不要放弃！相信自己，也相信我们，我们共同努力！

韩冰 主任医师

北京协和医院血液内科红细胞疾病组长、中华医学会血液学红细胞疾病组副主任委员、中华血液学分会罕见病PNH工作组长。曾在美国华盛顿大学做访问学者2年，后在英国利兹圣詹姆斯教学医院进修。从医30年，主持多项国内外多中心临床试验，涉及再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、自身免疫性溶血性贫血、戈谢病、多发性骨髓瘤及各种血液系统恶性肿瘤、各种罕见血液疾病等。