呼吸道合胞病毒的前世今生

谈到病毒，大家熟知的是流感病毒。但还有一类病毒，主要感染两岁以下的小宝宝，甚至会反复感染。这就是呼吸道合胞病毒，医生称它为RSV。这一病毒2023年狂刷存在感，春季流行一次、冬季又流行一次。

今天我们就来好好认识一下它。

呼吸道合胞病毒的发现

最早这一病毒不是在人类中发现的，而是科学家Morris等人在1956年从有感冒症状的实验动物－黑猩猩的鼻咽分泌物中分离出来的。到1957年，Chanock等人从２例分别患肺炎和有喘息症状的患儿咽拭子标本中也分离到这一病毒。

为什么命名为呼吸道合胞病毒？

首先这一病毒是感染“呼吸道”的病毒。那为啥称为“合胞”病毒呢？难道是跟“荷包蛋”有什么关系吗？当然不是。是因为科学家们在应用细胞进行这一病毒分离的过程中在显微镜底下看到它能够使很多个细胞融合在一起，也就是说这种病毒有融合细胞的功能。两个特点综合起来，就把它命名为“呼吸道合胞病毒”。

我国对呼吸道合胞病毒的开创性研究

上世纪六十年代到七十年代，甚至是九十年代，在我国广大农村地区出现大范围的喘憋性肺炎暴发流行，造成婴幼儿重症呼吸道感染甚至死亡，严重威胁着婴幼儿健康，但病因不清。

首都儿科研究所病毒研究室的王之樑教授与临床医生密切配合，带领团队成员多次奔赴现场，采集感染儿童的呼吸道标本以及血液样本，终于国内首次确证引起喘憋性肺炎暴发流行的病原是呼吸道合胞病毒，并在1974年首次成功分离到了这一病毒。

这一病毒的成功分离背后有很多令人动容的故事。首先它很脆弱，不像其他病毒一样可以冻存起来，等有条件再进行病毒分离。它的最适生存温度是33℃-37℃，一旦冻存过，就无法分离出来了。那么在隆冬季节里，如何把标本从疫源地带回实验室呢？当时条件有限，团队成员绞尽脑汁，一次次地尝试都失败了！最后是群策群力，在现场把标本接种到有细胞的玻璃管里，又让同志把细胞管揣在军大衣口袋里贴身安置，用体温呵护着这几支细胞管，坐着火车赶回实验室，一路上小心翼翼、如珍如宝。回到实验室后，赶紧放到孵箱里，这一次终于分离成功了！这是首儿所病毒室代代相传的一段佳话。

遇到的第二个瓶颈是这一病毒生长速度很慢。为解决这个难题，王之樑教授跟工厂的师傅混成了好友，共同研制出一种类似于微型摩天轮的被称为“转鼓”的神器，它可以在电机的驱动下，缓慢的转动，这样就使得插在上面的细胞管里面的液体慢慢流动起来，从细胞中释放出的病毒也随之流动，也就有了更多的可以接触到还没有被感染的细胞的机会，这样病毒分离效率显著提高了。“转鼓”这一神器至今还在实验室里日夜不间歇地转着，为科室科研工作的开展提供了基础。

呼吸道合胞病毒的生物学特性

这是一种单股负链RNA病毒，最新被划归到了肺炎病毒科正肺病毒属。病毒形态有两种，球形和丝状，球状的病毒颗粒直径约为150nm。目前为止只有一个血清型，但分为Ａ、Ｂ两个抗原亚型。两个亚型间变异最大的蛋白是黏附（Ｇ）蛋白，尤其是第二高可变区（HVR2），根据这一区域的核苷酸序列分析，可以将Ａ、Ｂ亚型进一步分为多种基因型。另一主要的膜表面蛋白是融合（F）蛋白，可以促进病毒与细胞以及细胞与细胞之间的融合，与G蛋白一起，是主要的诱导机体产生中和性抗体的蛋白。F蛋白有两种形态，一种是融合前形态（Pre-F），存在时间很短，很快就转变为融合后形态（Post-F）。Pre-F虽然存在时间短，但诱导机体产生的抗体中和活性最高。F蛋白形态学的解析开启了RSV疫苗或单克隆抗体研发的新时代。

呼吸道合胞病毒的流行特征

RSV在全球范围内均有流行，主要感染的人群是婴幼儿、免疫低下的成年人及老年人。全球2015年RSV相关的急性下呼吸道感染人数为3300万，320万人因此住院，59600名小于5岁的儿童死亡，140万小于6个月的儿童住院，死亡27300人。我国急性下呼吸道感染和肺炎儿童中，RSV为主要病原。

RSV感染后产生的保护性免疫不能持久保护机体，因此，重复感染十分常见。小于2岁的婴幼儿至少感染过1次，多的可以感染3次。

RSV感染有明显的季节性，在温带地区，流行高峰在冬春季，在热带及亚热带地区，夏季还会有一个流行高峰。但在新冠疫情期间，由于积极地非药物性防控措施（如戴口罩等）的实施，全球的RSV阳性检出率都出现显著下降。防控措施解除后，RSV正在逐渐恢复其季节性。

呼吸道合胞病毒感染引起重症的危险因素

RSV感染引起的疾病包括了急性上呼吸道感染、急性下呼吸道感染以及哮喘，是毛细支气管炎的主要病原。但临床症状与其他病毒感染比较无特异性。流感病毒主要感染学龄期儿童，虽然感染人数多，但住院率低。儿童中RSV主要感染婴幼儿，这一人群抵抗弱，很容易引起重症感染，因此有很高的住院率。

引起重症呼吸道感染的宿主因素中，首先就是年龄，小于2岁的婴幼儿气道直径小、易受损、呼吸储备功能低，感染RSV后易由于气道狭窄，引起“毛细支气管炎”，临床上表现为喘憋症状，尤其是1月龄时风险最高，随后降低。其他宿主因素包括男孩儿，有学龄前期的兄弟姐妹，居住环境拥挤，参加了日托，家庭里有过敏性疾病家族史，暴露于吸烟环境中，尤其是母亲怀孕哺乳期间吸烟的，早产儿或低出生体重儿，或本身存在基础疾病。RSV毒力的变化、基因型年度间的差异也可能是重要原因，有的基因型与疾病的严重程度、暴发流行和重复感染有关。

这一病毒感染还可引起呼吸道外感染，如脑炎等。

RSV感染防控的重点是减少重症感染的发生率。大多数因RSV感染住院的儿童没有基础疾病或早产史，因此应开发广泛用于所有婴幼儿的RSV干预措施，才能起到更好的防控效果。

如何确定宝宝感染了呼吸道合胞病毒

能感染呼吸道的病毒有很多种，这些病毒感染呼吸道后引起的症状非常相似，因此，给宝宝看病的医生会开化验单，请医院里的实验室帮忙做一下抗原检测或者核酸检测，来确定宝宝是不是感染了呼吸道合胞病毒。

因此呢，小宝宝们就会被安排先去抹一下嗓子取一个咽拭子样本或者用植绒鼻拭子取个鼻拭子样本。

标本取好后，实验室人员就开始大展神威了：

1.快速抗原检测：现在通常用的是第一代的RSV快速抗原检测方法，操作简单，可在8～30min内获得检测结果，适于急诊和门诊呼吸道感染人群的初步快速筛查。但这一方法灵敏度低，阴性结果必须结合临床，如果临床大夫认为临床症状是在急性期，但高度怀疑是RSV感染的话，可间隔12小时后再复测一次，或者换用更敏感的核酸检测方法。已有第二代的快速抗原检测方法上市，由于新一代的方法加了免疫荧光标记，也把肉眼判定结果改为机器判读，方法的灵敏度得到了大大的提高。但总体而言，快速抗原检测虽然快，但缺陷是灵敏度还是低，因此非RSV流行季节不用快速抗原检测。

2.核酸检测：是目前灵敏度和特异性最好的检测RSV的方法，且这一方法在疾病不同的疾病时期都具有较高的灵敏度和特异性，因此得以快速地在临床推广应用，成为呼吸道感染病原体诊断的主要方法。

从方法学上，以是否依赖于基因组序列特征而将核酸检测分为基因组序列依赖性和非依赖性两类方法。按照技术原理可分为核酸扩增、核酸杂交、基因测序、CRISPR技术等。以操作的难易程度，按照核酸提取、核酸扩增及核酸检测逐步进行的为常规核酸检测，需要在有分区的实验室中进行；如果将核酸提取、核酸扩增及核酸检测一体化，集合到一台仪器上自动完成的，则称为核酸即时检测（point-of-care testing,POCT）技术，也称为快速核酸检测。

（1）快速核酸检测：随着科技的发展，已经有越来越多的快速核酸检测平台建立起来，可在1小时内出具检测结果。由于反应的集成化以及封闭性，在降低检测复杂性的同时，可有效防止交叉污染等，因此可以在生物安全2级实验室的1个区中即可完成；另外，由于可短时间内出具结果，减少就诊等待时间，有效降低院内感染的发生率。是目前病原学检测最受关注的发展方向。

（2）常规核酸检测：非集合化的核酸检测统称为常规核酸检测，需要在有分区的实验室中进行，普通的核酸检测需要3个区，扩增与检测一体化后的方法需要2个区。由于RSV感染的临床表现无特异性，因此还需要做出鉴别诊断，多重核酸检测的合理使用，不仅有利于儿童呼吸道感染的病原学辅助诊断，同时也会为病原体的鉴别诊断以及医院内感染的防控提供强有力的支持；宏基因组测序技术（Metagenomics Next Generation Sequencing,mNGS）为未知病原的明确提供了可能。临床报告出具时间取决于所选用的方法，从2小时-24小时不等。

实验方法的选择以及实验结果的临床意义判定需要临床医生结合患儿的流行病学史、临床症状、病程和其他相关检测进行综合判断和选择。

呼吸道合胞病毒感染的治疗

临床医生在明确宝宝感染的是RSV后，通常不会再给开抗生素，因此，明确是什么病毒感染，可以很好的降低抗生素滥用现象，也就能降低抗生素的耐药性，这是病原诊断很有意义的一个方面。

目前还没有专门针对RSV的治疗药物，治疗就以对症治疗为主，包括退热、止咳、平喘等。

呼吸道合胞病毒感染的预防

最好的抗病毒手段就是预防，病毒感染性疾病是可防可治的， RSV主要飞沫和气溶胶传播，患者咳嗽或者打喷嚏时，病毒颗粒以飞沫的形式传播至体外，而这些飞沫落到桌子、手、衣被上。RSV在污染物表面可存活数小时，被易感人群接触后就可引起传播，因此直接接触也可以传播RSV。

非药物性预防RSV的手段主要包括：

1.尽量减少去公共场所或者室内人多的地方，外出建议佩戴医用外科口罩；

2.如果家中有患者时，尽量多开窗通风，保持室内空气流通。患者使用过的物品及生活的房间环境每天进行清洁消毒。毛巾、衣物等织物建议单独洗涤，选择阳光暴晒或烘干；食具去除残留物后，煮沸消毒15分钟以上。患者用过的手帕和纸巾等垃圾要妥善处理，放入单独垃圾袋不得随意丢弃；

3.由于母乳中的RSVIgA抗体对宝宝有保护作用，能降低呼吸道疾病的发生，因此推荐母乳喂养到6月龄以上；

4.有吸烟者的家庭里的宝宝因严重RSV感染导致的住院率是无吸烟家庭的2.53倍。且烟雾会沉积在沙发、床上，会持续对宝宝产生影响，因此，有小宝宝的家庭尽量不要吸烟。

很令我们欣喜的是，RSV药物性预防手段已经来到或者在来的路上，国内外很多知名企业投巨资把科学家们RSV疫苗和药物的研发成果商业化。2023年可以说是RSV具有里程碑意义的一年。2023年5月，美国FDA有条件的通过快速通道批准了两个基于Pre-F的RSV疫苗，Arexvy and Abrysvo，这两个疫苗均适用于60岁以上的人群，其中Arexvy保护人群患RSV相关的急性下呼吸道感染的有效率为82.6%，Abrysvo免疫孕妇后可对婴幼儿提供很好的保护作用。长效单克隆抗体尼塞维(Nirsevimab，MEDI 8897)继2022年11月在欧盟及英国获批后，2023年7月在美国获批上市(Nirsevimab-alip, AstraZeneca Befotus, Cambridge, England)，并于2024年1月在中国也获批，这也就意味着在新生儿和婴儿的第一个RSV季节中预防RSV取得了重大突破。

加强呼吸道合胞病毒的监测

RSV虽然不是一个新的病毒，但作为一种RNA病毒，非常容易变异。虽然只有一个血清型，但分为A、B两个亚型，不同的亚型又分为很多个基因型。为了逃避宿主的免疫，这一病毒在我国是以AABBAA这种亚型交替的模式流行的。如果长时间的流行，人群已有免疫的情况下，就会出来新的基因型，比如以前流行的A亚型是以NA1基因型为主，2012年国内首次报道有新的基因型ON1出现，随后ON1基因型流行率越来越高，到2017年就完全取代了NA1基因型，成为优势流行基因型。这些变化，伴随的是病毒致病性的改变。因此，应密切监测RSV的流行趋势以及基因变异。

总之，由于RSV主要感染的人群是婴幼儿、免疫低下的成年人及老年人，尤其是世界范围内婴幼儿感染的主要病因，在RSV流行季里要注意做好防护，如果孩子出现喘、憋等症状要及时就医，及时的病原诊断可为诊治提供很好的依据。