1型糖尿病的发病机制，科普下

1型糖尿病的发病机制

一、遗传易感性

1型糖尿病的病因不明，但遗传因素的作用是肯定的，应该明确遗传的不是糖尿病本身，而是糖尿病的易感性，且只有在外界因素和体内环境的共同作用下，糖尿病才被诱发出现。据统计，中国糖尿病的遗传度为44.4%～73.8%，其中1型糖尿病的遗传度为44.4%～53.7%，低于60%。有10%的1型糖尿病患者具有糖尿病家族史，三代直系亲属中的遗传度为6%。英国的一项对147对单卵双胞胎的研究发现，1型糖尿病的一致率为54%，双胞一致的间隔时间多数在10年以内。另外一个研究显示遗传因素对1型糖尿病的发病影响仅在一定时期内，并非伴随终身。

根据近十余年来对人类白细胞组织相容性抗原（HLA）的研究发现，1型糖尿病的HLA-DR3、DR4、DR3/4的频率显著增高，HLA-DR：及DR。的频率较正常人显著减少。不同种族中1型糖尿病患者HLA抗原类型的分布频率不同，在我国北京的调查发现，HLA中DR3的分布频率增加，在东北地区，DR3及DR4的分布频率均增高，而在高加索人中HLA-B8、B15、B18、CW3、DW3、DR。和DR4的分布频率增加。

对1型糖尿病的家系研究中，兄弟姐妹中若两个单倍型均与先患者相同，则发生1型糖尿病的机会是15%，若只有一个单倍型相同则机会为5%，若两个单倍型均与先患者不同，则机会＜1%。

二、环境因素

食物中的酪氨酸被认为是1型糖尿病可能的环境因素。动物研究证实了给NOD鼠不含酪氨酸的饮食可避免糖尿病的发生。Siliva等在大规模临床研究基础上提出酪氨酸A1可能是1型糖尿病潜在抗原。

既往有研究表明牛乳中的胰岛素可诱导儿童产生与胰岛素相结合的抗体，Johanma等进行的1型糖尿病营养预防计划（TRI-GR）证实，在有糖尿病风险的儿童中牛胰岛素诱导了第一次针对胰岛的特异性T细胞反应，后来扩展为针对人胰岛素的反应。

食物中的糖基化终产物（AGE）与糖尿病的发病相关，与饲以正常饲料的NOD小鼠相比，限制AGE摄入可显著降低NOD小鼠发生糖尿病的危险性，延长NOD小鼠的存活时间，其机制可能为AGE通过活化T细胞，造成B细胞的损伤。

三、自身免疫

1型糖尿病的病程是一个进行性自身免疫的过程，在糖尿病前期，针对胰岛B细胞各种自身抗原的TH2型反应似乎占优势，在高血糖发生后，TH2型反应性降低并转向TH1型反应，这一过程需要包括CD4+、CD8+、巨噬细胞和B淋巴细胞等在内的相互作用，最终通过T细胞介导的自身免疫过程造成B细胞破坏。这主要有以下几方面的佐证：

1．胰岛素细胞抗原（ICA）1型糖尿病高危风险的儿童在出生后6个月内即可测得ICA，在出生后的前30个月ICA阳性率呈线性增加。芬兰糖尿病预测和预防（DIPP）结果显示，非糖尿病儿童若ICA与胰岛抗原亲和力＞40%，则半数胰岛素第一时相反应（FPIR）出现异常，而ICA亲和力＜40%时FPIR反应正常。因此，观察糖尿病前期ICA亲和力的变化可提供对糖尿病的预测。

2．谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）研究发现GAD-Ab持续阳性的个体其HbAlc年平均水平显著升高。既往认为IA-2Ab和GADAb是预测1型糖尿病最精确的免疫学指标，Massimo等研究发现在GDA65/IA-2Ab阴性的1型糖尿病亲属中，存在4个HLA-DQ异质二聚体者，糖尿病发病率为32%，而在GDA65/IA-2Ab阴性的非糖尿病亲属中，若只存在0、1或2HLA-DQ异质二聚体，则其糖尿病发病率为6%，因此认为仅靠测定抗体来预测1型糖尿病的发病率是不充分的。

3．白介素-18和白介素-15研究发现NOD鼠自身免疫性糖尿病早期IL-15和IL-18水平上调，而给予抗IL-18治疗可抑制糖尿病的发生，机制可能与诱导TH-2型反应有关。

4．γ-干扰素（IFN-γ）研究发现给NOD鼠注射IFN-γ可使糖尿病发病率显著降低，其机制可能是通过降低抗胰岛素效应性细胞活性，进而抑制胰岛素炎和胰岛破坏。

5．转化生长因子-β（TGF-β）CD4+抑制性T细胞克隆分泌的TGF-β可抑制NOD鼠自身免疫性糖尿病的发生，其机制可能与TGF-β抑制iNOS基因表达，抑制NO产生，并可抑制IL-2、IL-1β和TNF-α表达有关。