从专利受让到自主创新

本文转自：中国医药报

从专利受让到自主创新

——简析首个国产单抗药物的研发实践

□ 郝佳

近年来，由于生物技术的突破性进步，治疗性抗体药物飞速发展。这类药物治疗效果突出，市场前景巨大，成为国内外药企竞争的焦点。在治疗性抗体药物发展的初期，我国在抗体药物的自主研发、生产工艺技术，特别是产业化生产等方面处于相对劣势。在这种情况下，专利技术的受让、购买，成为快速突破技术瓶颈、降低研发成本和风险的有效手段。

研发出首个国产人源化单克隆抗体药物的百泰生物药业有限公司，就是通过国际合作获得了高起点技术，并在此基础上通过自主创新，探索出一条“引进—消化—吸收—再创新”的技术创新之路。本文以百泰生物开发人源化单克隆抗体药物——尼妥珠单抗（商品名为泰欣生）为例，分析研究相关专利布局以及企业发展策略，探讨药企基于技术转移和自我创新而实现快速发展的路径。

我国首个人源化单克隆抗体药物

2008年，尼妥珠单抗作为1类新药在我国获批上市。这是我国第一个人源化单克隆抗体药物，主要用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体（EGFR）表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。EGFR作为表皮生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，已被证明在多种类型的肿瘤中表达异常提高，成为治疗多种肿瘤的成熟、有效的治疗靶点。已上市的EGFR抗体，如英克隆公司和百时美施贵宝开发的西妥昔单抗，是IgG1人鼠嵌合单克隆抗体。而尼妥珠单抗则是人源化IgG单克隆抗体，具有95%以上的人源化程度。因此，该单克隆抗体副反应小、生物利用度高，显示出对多种肿瘤具有良好的治疗效果。2017年，尼妥珠单抗进入医保药品目录，市场销售额持续上升。

基于高起点技术的抗体专利布局

百泰生物成立于2000年。基于中国和古巴两国政府签订的生物医药合作框架协议，百泰生物和古巴分子学免疫中心合作，开展了尼妥珠单抗的相关开发工作，实现了抗体药物从实验室到大规模产业化生产的跨越。

创新药物的专利权，是药企实现盈利和持续发展的核心竞争力。对抗体药物而言，最核心的工作就是专利权的保护。百泰生物和古巴分子学免疫中心围绕尼妥珠单抗进行了典型的抗体药物专利布局。

尼妥珠单抗最初是由古巴分子学免疫中心研发，并申请了产品核心专利，2000年即获得了专利授权。该产品专利中明确限定了抗体可变区及其CDR的序列。2013年，该专利权转变为百泰生物和古巴分子学免疫中心共同享有。2015年，该产品的中国专利权到期。在核心产品专利的基础上，百泰生物和古巴分子学免疫中心进一步围绕该核心抗体产品，延伸性地布局了抗体变体、抗体生产方法、抗体活性检测、不同适应证的制药用途、与其他药物联合用药等经典抗体药物领域专利方向。

药企常常通过全方位的专利布局，形成有效的专利壁垒，一方面可以有效延伸核心产品的专利权期限；另一方面也可以成为限制竞争对手在相关技术领域发展的障碍，从而稳定原研创新主体的市场地位和竞争优势。

在尼妥珠单抗产品专利权已经到期的情况下，2020年，百泰生物在尼妥珠单抗的基础上，通过突变库筛选，获得了亲和力及ADCC活性进一步提高的改进单克隆抗体，并申请了专利。此外，抗体的生产方法作为一项平台技术，也属于药企专利技术布局的重要方面。百泰生物对涉及尼妥珠单抗的生产方法也进行了专利申请。例如，获取在无血清和蛋白质的培养基中生长的哺乳动物细胞系的方法，以及获得高产稳定表达重组抗体的骨髓瘤细胞株的方法及在工业化规模中生产抗体的应用等。

整体来看，百泰生物及古巴分子学免疫中心拥有的关于尼妥珠单抗的有效专利数量并不算多，其保护范围与其核心产品和技术也较为接近，专利布局仍有待完善。例如，还可以针对核心抗体药物剂型的改良、抗体药物的偶联、多特异性抗体的应用等方面进一步深挖和布局，使其成为今后潜在的发展方向。

构建大规模抗体生产平台

尼妥珠单抗的成功上市，是基于专利技术转移的结果，是合作双方共同开发的结果，也是政府政策支持的结果。百泰生物在尼妥珠单抗的开发过程中取得的最重要的成果，是建立了我国第一条灌流哺乳动物细胞培养系统，掌握了一系列抗体生产的核心技术，实现了抗体药物产业化、批量化生产，从而为百泰生物的再创新之路奠定了坚实的技术基础。通过分析百泰生物近年来的专利布局可以发现，基于其所掌握的大规模抗体生产平台，百泰生物进一步开发了多种针对肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病等的单克隆抗体及融合蛋白；同时，其专利布局也更为系统和全面，涉及注射剂型、抗体偶联药物、抗体纯化方法等方面的专利申请，并且更加重视海外专利布局。

思考

百泰生物在市场竞争初期，为了迅速跟上国际抗体药物研发的脚步，开发国内抗体药物市场，通过选择高价值专利技术，利用专利转让、合作开发等方式，借助政府相关政策，迅速实现了高价值专利技术的转移和运用，使企业得到了快速发展，走出了一条“引进—消化—吸收—再创新”的技术创新之路。这样的发展路径，一方面使得药企能在技术发展初期就步入竞争赛道，占据一定的主动地位；另一方面使得药企可以站在技术高点，为下一步技术创新发展奠定基础。

在实践中，基于研发热点，对专利信息的深度发掘和利用，也有利于企业发现自身创新的技术瓶颈，准确把握研发方向。同时，根据需求灵活运用多种技术转移方式和国家政策，加速企业发展。具体到抗体药物的专利保护策略，则需要创新主体合理规划专利布局，构建有效的外围专利，同时优化核心专利撰写方式，在专利权稳定的范围内，争取更大的保护范围，恰当运用专利申请策略，合理规划申请时间及公开时间，有效延长专利权期限。

（作者单位：国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心）