“癌王”免疫治疗为何效果不佳？复旦肿瘤医院揭示胰腺癌免疫抑制环境新机制

免疫治疗已被证实可以在多种实体肿瘤中获得明显疗效。然而，对于有“癌中之王”之称的胰腺癌，免疫治疗方案一直疗效不佳。8月4日，复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授、胰腺外科施思副教授团队发布一项研究成果，首次发现富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在胰腺癌免疫抑制微环境塑造中的关键作用，填补了胰腺癌免疫抑制微环境研究领域的空白，为胰腺癌患者精准免疫治疗提供了理论依据。

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要类型，约占所有胰腺癌的90%。因恶性程度高，治疗效果差，胰腺导管腺癌一直是恶性程度最高的肿瘤之一。近年来，外科手术技术和综合治疗水平取得迅猛进展，然而并未给患者预后带来明显改善。

既往研究表明， 胰腺导管腺癌的肿瘤细胞有高度异质性，具有导致免疫逃避的固有特性，其通过遗传改变及下游途径与其它细胞发生交互，在免疫抑制性微环境的塑造中发挥着巨大的作用，很有可能是导致免疫治疗效果不佳的“元凶”。因此，探索肿瘤细胞在胰腺导管腺癌免疫微环境塑造中的作用机制，寻找改善肿瘤微环境的方案，并筛选能从免疫治疗当中获益的人群，对胰腺导管腺癌患者的精准治疗非常关键。

如何才能有效发现激活胰腺癌免疫应答的关键“钥匙”？虞先濬教授、施思副教授团队通过组织质谱成像系统、RNA测序、细胞质谱流式分析和多重免疫组化荧光染色的方法，展开对胰腺导管腺癌免疫抑制微环境的研究。

前期研究发现，相比于正常胰腺组织，富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在肿瘤组织中的表达显著增加，且与免疫细胞在胰腺癌中的浸润密切相关。在CRIP1表达水平较高的胰腺导管腺癌组织中，骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）的浸润水平较高，而CD8+ T细胞浸润水平较低。

除此之外，T细胞的耗竭状态和免疫抑制状态更加普遍。在机制上，CRIP1与p65结合并通过输入蛋白依赖的方式促进其核易位，增加了p65与CXCL1/5启动子的结合，促进了NF-κB的转录功能，诱导肿瘤细胞分泌趋化因子从而促进肿瘤组织内MDSC的浸润。

进一步的动物实验中，小鼠胰腺原位移植瘤模型的实验结果表明，CRIP1可以促进MDSC在肿瘤中的浸润，在CXCL1/5-CXCR1/2介导下，诱导免疫抑制微环境的形成，并抑制CD8+T细胞的浸润和抗肿瘤免疫的激活。实验过程中，通过小鼠胰腺原位移植瘤模型来探索免疫药物联用改善肿瘤微环境的方案，在过表达CRIP1的移植瘤中，CXCR1/2抑制剂SX-682抑制了MDSC的招募，进而促进了细胞毒性T细胞向肿瘤的浸润，明显减缓了肿瘤生长。同时，在过表达CRIP1的胰腺原位移植瘤中，PD-L1抑制剂联合SX-682治疗可以有效地激活抗肿瘤免疫应答。

虞先濬表示，针对胰腺癌患者大多抗PD-L1治疗效果不佳的困境，通过一系列研究，首次发现富含半胱氨酸蛋白CRIP1在胰腺癌免疫抑制微环境塑造中的关键作用。联合CXCR1/2抑制剂治疗可以增强高表达CRIP1胰腺癌的抗PD-L1治疗效果，为临床上PD-L1抗体和CXCR1/2抑制剂联用提供了理论依据，让胰腺癌患者从免疫治疗中获益成为可能。

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科的刘晓梦博士、唐榕博士和徐近主任医师是该论文的共同第一作者，虞先濬教授和施思副教授为该论文的共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委区域创新发展联合基金项目、上海市科委科技创新行动计划等基金项目的支持。