天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授团队Gastroenterology揭示克服胰腺癌化疗和免疫治疗耐药的新策略

本文转自：人民日报客户端

武少民

近日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授作为通讯作者在国际消化系统权威杂志《胃肠病学》Gastroenterology（IF=29.4）在线发表题为“Targeting ESE3/EHF With Nifurtimox Inhibits CXCR2+ Neutrophil Infiltration and Overcomes Pancreatic Cancer Resistance to Chemotherapy and Immunotherapy”（硝呋莫司靶向ESE3/EHF抑制CXCR2+中性粒细胞浸润，克服胰腺癌对化疗和免疫治疗的耐药）的原创研究论文，该研究证明了抑癌基因EHF在趋化因子受体CXCR2阳性中性粒细胞浸润中的抑制作用，以及硝呋莫司能够提高EHF的表达，抑制CXCR2阳性中性粒细胞浸润和招募，进一步提高胰腺癌在化疗和免疫治疗中的敏感性，为胰腺癌治疗带来新的希望。

该论文的第一作者为胰腺癌防治研究中心2022级博士解永杰、周天兴医生和2021级硕士李雪洋。复旦大学肿瘤医院刘静教授及天津医科大学肿瘤医院高级病房黄崇标教授为该文共同通讯作者。

胰腺癌是一种致死率极高的恶性肿瘤，5年生存率不到10%。以吉西他滨为基础的化疗仍是治疗胰腺癌患者的主要方法，但是由于这种治疗措施的反应率极低，大多数患者会迅速对化疗方案产生耐药性。目前随着癌症整体诊治水平的进步和药物的不断研发，PD-1/PD-L1等免疫治疗药物提高了多种癌症患者的生存率，但非常可惜的是，由于免疫微环境（IME）的抑制，胰腺癌患者对免疫疗法的反应仍旧不理想。由于胰腺癌对化疗和免疫疗法的反应较差，探寻新的靶点和化合物以克服治疗耐药问题非常必要。

体细胞TP53是所有癌症中最常发生突变的抑癌基因，其缺失或突变会影响髓系细胞和T细胞的募集和活性，从而导致免疫微环境重塑和耐药。据估计，60%-70%的胰腺癌病例中存在TP53突变。因此，识别TP53突变和免疫环境相关基因的特征有助于克服胰腺癌患者的化疗和免疫治疗耐药性，为胰腺癌患者探寻并制定更好的治疗策略。

本研究分析了基因组单核苷酸多态性测序、单细胞RNA测序和空间转录组学，进行了多重免疫组织化学和流式细胞术，开展临床队列和临床前基因小鼠模型分析，调查CXCR2阳性中性粒细胞的比例。此外，还使用多重细胞因子分析和染色质免疫沉淀实验来研究机制。

结果显示，胰腺癌中TP53突变介导的肿瘤抑癌基因EHF缺失，增加了CXCR2阳性中性粒细胞的招募，并调节了它们的空间分布，进一步促进了化疗和免疫治疗抵抗。从机制上看，EHF缺失会诱导CXCL1转录，以增强体内和体外CXCR2阳性中性粒细胞迁移。CXCL1或CXCR2阻断完全消除了中性粒细胞迁移的效应，表明EHF以CXCL1-CXCR2依赖的方式调节CXCR2阳性中性粒细胞迁移。CXCR2阳性中性粒细胞的减少，能够阻止EHF缺失导致的化疗和免疫治疗耐药。此外，临床前的转化研究表明硝呋莫司可显著促进EHF的表达并降低微环境中CXCL1-CXCR2信号轴。更重要的是，硝呋莫司还可同时抑制JAK1/STAT1途径，进一步抑制CXCR2阳性中性粒细胞的免疫抑制功能，从而克服胰腺癌化疗和免疫治疗抵抗作用。