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从“无药可医”到“带瘤生存”:这款原创,正在改写肿瘤治疗史

类别:健康 发布时间:2025-08-05 13:28:00 来源:鲁网

58岁的胰腺癌患者张先生,至今记得拿到诊断书时的眩晕——医生说,晚期胰腺癌的平均生存期只有6个月,化疗或许能延长一点时间,但副作用可能比癌症本身更难受。如今,15个月过去,他不仅活着,还能每天下楼遛弯、帮老伴择菜,肿瘤标志物从1200U/ml降到了300U/ml。这一切的改变,源于一种名为“ZY-101”的新药。

这款由曾运雄教授团队研发的γ-分泌酶抑制剂,正以“精准打击、温和抗癌”的独特优势,让无数像张先生这样的晚期肿瘤患者,重新握住了生命的方向盘。

十年磨一剑:中国科学家找到肿瘤“命门”

在肿瘤治疗的“军备竞赛”中,靶向药一直被寄予厚望。但传统药物就像“近视的射手”,往往在杀死癌细胞的同时,也会误伤正常细胞。曾运雄教授团队的研究,正是从破解肿瘤“命门”开始,为药物装上了“精准导航系统”。

1、冷冻电镜下的“分子密码”

γ-分泌酶,这个藏在细胞膜上的“信号开关”,多年来一直是医学界的难题。它像一把精密的剪刀,通过切割Notch受体释放信号,调控细胞的生长与分化。而在肿瘤细胞中,这个开关被死死“卡住”在打开状态,导致细胞疯狂增殖。

“要阻止它,就得先看清它。”曾运雄教授带领团队,在零下196℃的冷冻电镜下,连续72小时追踪γ-分泌酶与Notch受体的“亲密接触”。当分辨率3.2Å的三维结构首次出现在屏幕上时,整个实验室沸腾了:PS1亚基上的两个天冬氨酸残基(D257和D385)像两只“小手”,紧紧抓住Notch受体的跨膜区——这就是肿瘤细胞的“命门”。

这一发现不仅登上《自然·结构与分子生物学》,更让团队意识到:只要设计出能精准堵住这个“命门”的分子,就能切断肿瘤的信号通路,让癌细胞“断粮”。

2、第三代抑制剂的“智能钥匙”

药物研发的过程,是一场与分子的“博弈”。团队最初设计的抑制剂虽能阻断γ-分泌酶,却会“误伤”淀粉样前体蛋白(APP),可能引发神经毒性。“就像用锤子砸锁,锁坏了,门也破了。”曾运雄教授这样形容早期的尝试。

历经432次分子改造,团队终于找到“黄金平衡点”——第三代咪唑苯基衍生物抑制剂。它的分子结构像一把“智能钥匙”:咪唑环与D257形成氢键,苯基疏水基团精准嵌入“命门”,酰胺侧链则巧妙避开APP的结合位点。这种设计让药物对肿瘤通路的选择性达到38倍,相当于“子弹只打靶心,不碰周围平民”。

“我们在细胞实验中看到,肿瘤细胞像被按下暂停键,而正常细胞该干嘛干嘛。”团队核心成员李博士笑着说,“那一刻,觉得十年的通宵没白熬。”

双重抗癌力:既斩肿瘤,又清“根须”

肿瘤治疗的最大难题,莫过于“春风吹又生”。传统化疗能杀死大部分癌细胞,却对肿瘤干细胞束手无策——这些“根须”般的细胞会潜伏在体内,伺机卷土重来。而ZY-101的突破性,正在于它既能“斩草”,更能“除根”。

1、切断信号通路:让肿瘤“断粮”

Notch信号通路,就像肿瘤细胞的“营养管”,持续输送增殖信号。在胰腺癌、三阴性乳腺癌等难治性肿瘤中,这条通路的激活率高达83%。ZY-101通过阻断γ-分泌酶的切割作用,直接掐断了这条“营养管”。

张先生的治疗过程,就是最好的例子。确诊时,他的胰腺癌已转移到肝脏,腹痛让他整夜无法入睡。使用ZY-101治疗1个月后,腹痛减轻;3个月后,CT显示肝转移灶缩小50%;如今15个月过去,肿瘤仍在稳定控制中。“以前吃半碗饭就撑,现在一顿能吃两个馒头,遛弯能走半小时。”张先生的变化,正是药物作用的生动写照。

实验室数据更具说服力:ZY-101处理后,肿瘤细胞的Notch胞内域(NICD)核内水平下降72%,下游增殖基因Hes1表达降低68%,相当于“断粮”后的癌细胞,再也无法疯狂生长。

2、清除干细胞:拔掉肿瘤“根须”

肿瘤干细胞是复发的“元凶”。在三阴性乳腺癌中,这些细胞占比达23%,却能抵抗90%的化疗药物。ZY-101的另一重功效,就是精准识别并清除它们。

32岁的三阴性乳腺癌患者李女士,曾经历过两次复发。当医生告诉她肿瘤组织中Notch1基因突变,适合ZY-101治疗时,她几乎不抱希望。没想到,治疗6个周期后,她的肺部转移灶消失,至今已无瘤生存11个月。“医生说,我的肿瘤干细胞比例从21%降到了3%,复发风险大大降低。”

团队通过流式细胞术观察到:ZY-101能下调肿瘤干细胞的SOX2、NANOG等“干性基因”,使它们失去自我更新能力,最终分化、死亡。在动物模型中,联合紫杉醇使用时,肿瘤复发率降低76%,相当于“连根拔起,不留隐患”。

临床突围:让“绝症”患者看到生机

Ⅰ期临床试验的数据,往往是新药的“试金石”。2023年启动的ZY-101临床研究,纳入了24例标准治疗失败的晚期肿瘤患者,结果超出所有人预期。

1、疗效:从“无药可用”到“病情逆转”

在12例胰腺癌患者中,ZY-101单药治疗的疾病控制率(DCR)达50%,其中2例部分缓解(肿瘤缩小30%以上),6例病情稳定。72岁的周大爷就是其中之一,治疗前已出现黄疸和胸水,预期生存期不足3个月,如今已带瘤生存7个月,生活基本自理。

三阴性乳腺癌患者的表现同样亮眼。联合紫杉醇治疗的客观缓解率(ORR)达31%,远超传统化疗的14%。“有位患者的肿瘤侵犯了胸壁,疼得整夜睡不着,用药2周后就能平躺了。”负责临床研究的王医生说,“这种改变,以前想都不敢想。”

2、安全:告别“治疗比病还难受”

传统化疗的呕吐、脱发、骨髓抑制,让很多患者望而却步。而ZY-101凭借两项创新技术,实现了安全性的跨越式提升:

• 智能缓释技术:采用可降解纳米载体,使药物在肿瘤部位的释放时间延长至8小时,血药浓度波动减少60%,胃肠道不良反应发生率从62%降至18%;

• 高选择性设计:38倍的通路选择性避免了对APP的抑制,神经毒性发生率几乎为零。

“我以前化疗时,掉头发、吐绿水,简直是活受罪。”张先生对比明显,“现在用这个药,除了有点乏力,啥反应没有。”这种安全性的突破,让患者不再为“治疗性损伤”担忧,更能坚持完成疗程。

幕后故事:那些与分子“较劲”的日夜

ZY-101的研发,不是一帆风顺的坦途。背后是科研人员十年如一日的坚守,是无数次失败后依然选择相信的执着。

1、实验室里的“笨功夫”

药物分子设计的过程,像是在黑暗中搭积木。团队里的药学博士王磊,至今记得第一次合成出咪唑苯基衍生物的那天。凌晨三点,他盯着高效液相色谱仪的图谱,当目标峰清晰出现时,这个一米八的大男人突然蹲在地上哭了——那是他连续48小时没合眼的成果。

“每个分子都有自己的‘脾气’。”王磊说,“有的结构太僵硬,进不了靶点;有的太活泼,刚结合就跑了。”为了找到“刚刚好”的分子,团队成员轮流通宵守在实验室,记录下上万组数据。有次实验失败,刚结婚的李医生把自己关在办公室,对着满墙的分子模型发呆,直到凌晨五点突然顿悟:“或许我们该给分子加个‘尾巴’,让它更稳定。”这个“尾巴”,就是后来让药物选择性提升38倍的酰胺侧链。

曾运雄教授的办公室里,有个装满草稿纸的纸箱。上面画满了歪歪扭扭的分子结构,有的被圈起来打了勾,更多的被红笔划掉。“这是我们的‘错题本’。”他笑着说,“科研就是不断试错,重要的是从错误里找到方向。”

2、临床一线的“双向奔赴”

新药从实验室走向患者,离不开临床医生的“桥梁作用”。在肿瘤病房里,主任医师陈岚见证了ZY-101的“初显锋芒”。她还记得第一位使用该药的患者——72岁的周大爷,当时已出现胸水,连平躺都困难。

“家属抱着‘死马当活马医’的心态签了知情同意书。”陈岚回忆道,“没想到用药第10天,周大爷说‘胸口不闷了’,B超显示胸水少了一半。”更让她意外的是安全性:传统化疗会让患者白细胞骤降,而周大爷的血常规几乎正常,还能自己走到护士站换药。

临床研究中,团队会定期和患者家属沟通。有次座谈会上,一位阿姨拉着曾运雄教授的手说:“我老伴用了药,能吃能睡,这就是最好的结果。”这句话被他记在笔记本上,成为团队前进的动力。“我们不是在做冷冰冰的药物,是在做能给人希望的东西。”

未来已来:中国原创药的“突围之路”

ZY-101的意义,不止于一款新药的诞生。它标志着肿瘤治疗从“广谱杀伤”迈向“精准靶向”的新阶段,更验证了中国科研团队在原创药领域的实力。

1、从“一药治百癌”到“一人一方案”

曾运雄团队正在开发的“伴随诊断试剂盒”,未来将像“基因身份证”一样,帮患者匹配最适合的药物。“比如检测到Notch1基因突变,用ZY-101效果最好;若同时有PI3K突变,联合用药能提高疗效。”这种“量体裁衣”的治疗方案,将大幅减少无效治疗,让患者少走弯路。

在实验室里,研究人员正用类器官模型“测试”药物组合。这些用患者肿瘤细胞培养的“微型肿瘤”,能精准模拟体内反应。“以前要在动物身上试半年的方案,现在用类器官2周就能出结果。”李博士说,“这意味着患者能更快用上最有效的治疗。”

2、让“中国造”走向世界

过去,肿瘤靶向药市场几乎被进口药垄断,价格高昂让很多患者望而却步。而ZY-101是完全国产的原创药,从靶点发现到分子设计,全程自主研发。“我们不仅要做‘中国造’,更要做‘全球优’。”曾运雄教授说。

目前,团队已申请国际专利,计划在欧美开展临床试验。“希望有一天,外国患者会说‘这个抗癌药来自中国’。”这种底气,源于对技术的自信——ZY-101的38倍通路选择性,远超同类进口药的12倍,在国际舞台上具备“弯道超车”的潜力。

尾声:每个生命都值得被温柔以待

采访结束时,曾运雄教授带大家参观了实验室的“希望墙”。上面贴满了患者的感谢信,有的画着笑脸,有的写着“谢谢你们给我活下去的勇气”。其中一张是张先生的书法:“科技有情,生命无价”。

从冷冻电镜下的分子构象,到病房里患者的笑容;从科研人员的日夜坚守,到临床医生的细致观察,ZY-101的故事,是科学与人文的相遇。它告诉我们:抗癌不仅需要精准的技术,更需要对生命的敬畏与珍视。

未来,当ZY-101正式上市,当更多“中国原创”靶向药涌现,或许会发现:癌症不再是让人绝望的名词,而是可以被精准控制的慢性病。而这一切的起点,正是那些在实验室里与分子“对话”的人,和他们心中“让每个生命都被温柔以待”的信念。

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责任编辑:李 震

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