阻断蜱虫传染病的传播链

本文转自：山西日报

日前，我省疾控中心就五一假期健康出游做出提示，建议大家在野外旅游或作业时，尽量避免无防护情况下在蚊、蛉、蜱等孳生环境中坐卧停留，建议着长袖长裤，在裸露皮肤喷涂驱虫剂，减少进入杂草丛林时间。若被蜱虫叮咬，千万不可生拉硬拽、强行拔除，要及时就医处理。

蜱虫这个古老物种可追溯到远古白垩纪，蚊子之下，蜱虫危害堪称最“强”。近日，中国科学院昆明动物研究所赖仞团队成员、山西农业大学靳林教授研究取得进展，从蜱唾液免疫抑制毒素的角度提出了阻断媒介传播途径的广谱莱姆病疫苗策略。

用“笨”办法找到其中的奥秘

从热带到亚北极区域，蜱虫给畜牧业造成巨大经济损失。随着当代城市化、森林砍伐、气候变化以及人与动物各自栖息地之间相互作用的迅速变化，蜱虫传播疾病对人类和动物健康的威胁显著增加。作为传播媒介，目前已知的蜱虫可能传播的疾病有包括病毒性、细菌性和原虫性传染病100余种，其中蜱虫通过伯氏疏螺旋体传播的莱姆病更是名声显赫，是蜱虫在北半球散布最广的疾病。

其实，感染莱姆病也并不容易。蜱虫多在白天侵袭宿主，吸血时间较长，一般需要数天。如果在蜱虫把人类当宿主寄生之前，恰好寄生到感染了伯氏疏螺旋体的动物身上，就极易传染莱姆病。莱姆病对动物并无太大影响，但是对人类来说，则是一场噩梦。这种疾病罕为人知、确诊困难，患者一旦错过第一时间诊疗，后期就会出现神经、心脏或关节病变，并会加重病情，特别是神经系统损害缺乏特效疗法，它也有了“第二艾滋病”的外号。

为了更好的研究蜱媒传染病的机理，靳林教授野外捕捉蜱虫饲养在实验室内，并且在实验室内扩增伯氏疏螺旋体，模拟了蜱虫携带病原体攻击实验小鼠致其患莱姆病的全过程。“我们的研究过程一直在重复模拟蜱虫传播莱姆病的自然路径，仅依赖高通量测序手段的思路，我们用这种略显‘笨拙’的办法，反而更精准地找到了其中的奥秘。”靳林表示。

破坏蜱虫唾液免疫抑制的功能

在我国东北的林区存在一种以地名命名的蜱虫——全沟硬蜱。当地的林业工作人员和户外活动人员经常受到蜱虫的攻击。野外的蜱虫利用自己前腿勾住路过的宿主，撕开皮肤，向人体皮肤注射唾液，一些唾液正包含着伯氏疏螺旋体。蜱虫和伯氏疏螺旋体本身没有互利的关系，伯氏疏螺旋体像是个不怀好意的免费乘客，利用了蜱虫唾液这趟公交车。

靳林教授解释道，之所以要持续向人体内注入包含多种活性成分的唾液，又不想被宿主发现，蜱虫吸血过程往往长达几天，吸血后身体将膨胀数百倍。为了不被发现，这些唾液包含了止痛、抗凝血、免疫抑制的成分。“止痛麻痹人类，抗凝血方便自己吸血，免疫抑制欺骗免疫系统，逃过追杀。蜱虫切开皮肤后不疼不肿不痒，就是因为这些活性成分在起作用。”

拥有强大能力的蜱虫唾液敲开了人体免疫力的大门，各种病原体就可以鱼贯而入，悄无声息。

靳林表示，我们提出的疫苗开发策略就是破坏蜱虫唾液免疫抑制的功能，只要这个功能受限，蜱虫唾液内的免疫抑制毒素失效，病原体就能被免疫系统发现，进而被消灭。这其中的关键步骤正是发现了IpSAP这个免疫调节毒素通过抑制LTβR受体和下游信号转导，实验中的小鼠在莱姆病螺旋体感染部位形成早期局部免疫抑制。假如宿主免疫系统的反应稍慢，螺旋体就可突破血管，传遍全身。如果能破坏了两者的结合与相互作用，免疫系统就能在感染早期及时识别病原体，这对阻断莱姆病螺旋体的传播至关重要。

毒素研究有望阻断莱姆病传播路径

为何莱姆病难以治愈？原因之一就是病原体过于狡猾，而人类的认知有限。莱姆病的致病原因伯氏疏螺旋体是一种细菌，它体长几十微米，犹如一根被拉开的弹簧或者红酒开瓶器，整根“弹簧”就是一个细胞，弹簧内插着各种DNA，它穿透力极强，是体内移动速度最快的螺旋体，可以逆向游走在血管中，借助蜱虫唾液的免疫抑制成分，几分钟突破血管，进入细胞间液，迅速脱离了免疫细胞的“监视”和“识别”，分散到身体各处，所以莱姆病在早期很难让人察觉。

除了狡猾的伯氏疏螺旋体，莱姆病令人困扰的原因是发病初期症状较轻，蜱虫叮咬创口小，容易忽视。发现了蜱虫唾液中的奥秘，研究团队也在寻找解决之道。2018年，北京大学生命科学学院蒋争凡课题组发明了一种既是免疫激活剂，又是递送系统的纳米锰佐剂，该佐剂能高效激活细胞免疫并促进体液免疫，对几乎所有种类抗原都有效。2019年，靳林尝试把纳米锰佐剂和IpSAP重组蛋白用在小鼠身上，发现可以有效降低全沟硬蜱叮咬传播莱姆病螺旋体的效率。

为了印证自己的方法在北美莱姆病祸首“肩突蜱虫”身上是否有效，靳林将分析方法分享给美国科学家沙希德·卡里姆。两国科学家团队共同分析发现，中国的全沟硬蜱IpSAP蛋白和北美的肩突硬蜱IsSAP属于同源蛋白，IpSAP重组蛋白和纳米锰佐剂的组合依然有效。这一发现也让期刊的评审专家眼前一亮，他们在论文评审意见中指出，这项研究的启发性思路对于研发出广谱莱姆病疫苗很有帮助。美国莱姆病研究网站的专家朗尼·马库姆对此表示非常欣赏：“这就是为什么所有蜱虫传播疾病实验室都需要通过蜱虫接种而不是通过注射接种进行，我们需要重新审视以前的所有研究，蜱虫唾液非常重要。”

靳林描述道，与普通传染病不同的是，媒介动物这把“枪”在向宿主“防弹衣”发射病原体的“子弹”时发挥了至关重要的作用。针对媒介动物干预宿主免疫系统的毒素开展研究，有望把多种致命媒介从“枪械”变成无法发射“子弹”的模型。“我最大的体会是，利用感染的蜱虫去叮咬小鼠，和直接给小鼠注射一定单位的螺旋体，两者截然不同。前者可能只需要几十个单位的伯氏疏螺旋体，而后者可能需要10的N次方个单位。感染的过程不同，发病过程也就不同。如果我们只用注射病原体的办法，就会错过伯氏疏螺旋体借助蜱虫吸血时创造的免疫系统空窗期趁虚而入这一发现。”靳林表示。

目前，课题组正继续开展关于对蜱虫IpSAP蛋白编码基因编辑的研究，希望通过了解更多蜱虫传染病的奥秘，将蜱虫危害拒之体外。

本报记者沈佳 本报通讯员李清波