无需多次实验，新技术实现单个动物内敲除不同基因

据《自然》杂志20日报道，瑞士苏黎世联邦理工学院领导的研究团队开发出一种方法，可极大简化和加快对基因功能的研究：使用CRISPR-Cas技术，可同时在单个动物的不同细胞内敲除不同的基因，每个细胞被改变的基因不超过一个，从而能平行观察不同基因变化导致的细胞走向。

通过这种新方法，动物各个器官中的细胞能以“马赛克”的方式进行基因改造（用Midjourney生成的抽象图）。图片来源：苏黎世联邦理工学院

追踪疾病遗传原因的一种行之有效的方法是敲除动物中的单个基因，并研究其对生物体的影响。但对于许多疾病来说，其病理是由多个基因决定的。为此，科学家必须进行多次动物实验，针对每个相关基因修饰进行一次实验。

但利用新方法，研究人员让每个细胞中只有一个基因被改变，且器官中的不同细胞以不同的方式改变，然后他们再对单个细胞进行精确分析。这使得研究人员能够在一次实验中研究许多不同基因变化的后果。

研究人员第一次成功地将这种方法应用于成年小鼠。为了“告知”小鼠细胞CRISPR-Cas基因剪刀应该剪除哪些基因，研究人员使用了腺相关病毒（AAV），这是一种可针对任何器官的递送载体。他们制备了病毒，使每个病毒颗粒携带破坏特定基因的信息，然后用携带不同基因破坏指令的混合病毒感染小鼠。通过这种方式，他们能够关闭一个器官细胞中的多个基因。

研究团队由此获得了一种罕见遗传性疾病——22q11.2缺失综合症的新线索。受这种疾病影响的患者通常被诊断为精神分裂症和自闭症谱系障碍等。在此之前，人们已知含有106个基因的染色体区域与这种疾病有关。

在小鼠实验中，研究人员重点关注了该染色体区域的29个基因，这些基因在小鼠大脑中都很活跃。他们在小鼠不同脑细胞中分别修改了这29个基因之一，然后分析了这些脑细胞的RNA序列。结果证明，其中3个基因在很大程度上导致了脑细胞的功能障碍。

总编辑圈点：

科学家想要确定哪个基因在多大程度上与疾病有关，是一件非常困难的事，往往需要反反复复地实验。但如果能对动物细胞逐个展开精准编辑，科学家就能够“一次顶多次”——于一项实验中收获多个基因变化的影响结果。现在，研究人员将其变为可能，并已在小鼠实验中同时实现了高精准和高效率，这为人们未来追踪和治疗更多遗传类疾病开辟了全新路径。

（来源：科技日报）

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扁形动物只有差不多一粒沙那么大，以一些浅海岩石表面的藻类和微生物为食。它简单到没有任何身体部位或器官。

扁形动物通过荧光染色显示不同的细胞类型和蛋白质。图片来源：塞巴斯蒂安·纳杰勒/巴塞罗那基因组调控中心

然而，西班牙巴塞罗那基因组调控中心研究人员在最新一期《细胞》杂志上发表论文称，在这些独特而古老的海洋生物中发现的特殊分泌细胞，产生了人类等复杂动物大脑中的神经元。

扁形动物在大约8亿年前首次出现在地球上，是5大动物谱系之一，与栉水母、海绵、刺胞动物和双侧对称动物并列。研究人员采用了一系列分子技术和计算模型，了解到扁平动物细胞是如何进化的，并将人类古代祖先的外观与功能“拼”在了一起。

重建古代细胞

研究人员首先绘制了所有不同扁平动物细胞的图谱，注释了它们在4个不同物种中的特征。每种细胞都有来自基因组的特殊作用。这些图谱允许研究人员绘制基因的簇或“模块”。随后，他们创建了DNA中控制这些基因模块的调控区域图谱，以揭示每个细胞的作用以及它们如何协同工作的清晰画面。最终，他们进行了跨物种比较，重建了细胞进化。

研究表明，扁形动物中主要的9种细胞类型似乎由许多“中间”细胞连接，这些细胞从一种类型变为另一种类型。细胞生长和分裂，维持动物移动和进食所需的细胞的微妙平衡。研究人员还发现了14种不同类型的肽能细胞，但这些细胞与所有其他细胞不同，没有显示出中间类型或任何生长分裂的迹象。

令人惊讶的是，肽能细胞与神经元有许多相似之处。这种细胞类型直到数百万年后才出现在更先进的动物中，如双侧对称动物。

跨物种分析显示，这些相似性是扁平动物独有的，完全没有出现在海绵或栉水母等其它早期分支动物中。

发现“进化的台阶”

肽能细胞和神经元之间的相似之处是三重的。首先，这些扁平动物细胞通过类似于神经发生的发育信号从祖上皮细胞群中分化，神经发生是刺胞动物和双侧新神经元形成的过程。

其次，肽能细胞有许多基因模块是构建神经元部分所需要的，该部分可发出信息（突触前支架）。然而，这些细胞远非真正的神经元，因为它们缺乏神经元信息接收端（突触后）的组件或传导电信号所需的组件。

最后，通过深度学习技术可以发现，扁平动物细胞能使用特定系统实现通信，其中称为G蛋白偶联受体的蛋白质，会检测外部信号并在细胞内启动一系列反应。这些外部信号由神经肽介导，神经肽是神经元在许多不同生理过程中使用的化学信使。

这令所有研究人员感到震惊，扁形动物肽能细胞与原始神经元细胞居然有如此多相似之处，它就像是一级“进化的台阶”。

神经元诞生的黎明

8亿年前，在古代地球浅海里不显眼的食草动物中，形成了神经元的构建块。这是故事的开篇。

至于故事的框架，从进化的角度来看，早期的神经元始于类似今天扁平动物的肽能分泌细胞。这些细胞使用神经肽进行交流，但最终获得了新的基因模块，使细胞能够创建突触后支架，形成轴突和树突，并创建产生快速电信号的离子通道。这些过程，如同神经元诞生的黎明。

然而，这篇神经系统的完整进化故事仍有待丰富。譬如，神经元进化轨迹的细节问题：扁形动物缺乏神经元，但研究人员在其中发现了与人类神经细胞惊人的分子相似性；而栉水母有神经网络，与人类自己的神经网络却有关键的区别。那么，神经元是进化一次然后分化，还是并行进化不止一次？它们像马赛克吗，每块都有不同的起源？这些都是有待解决的问题。

研究人员认为，随着世界各地继续对来自不同物种的高质量基因组进行测序，神经元的起源和其他细胞类型的进化将变得越来越清晰。

细胞是生命的基本单位，了解它们如何随着时间的推移而形成或变化，是解释生命进化故事的关键。扁形动物、栉水母、海绵和其它非传统模式动物隐藏着巨大的秘密，人类现在才刚刚开始挖掘。

（来源：科技日报）