男性吸进去的烟，变成了丢失的Y染色体、更严重的癌症和心脏疾病

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编者按：

随着年龄增长，男性的血液细胞会逐渐丢失Y染色体，而吸烟会加重这种丢失。这种失去会让男性的心脏更容易长出疤痕，患严重心血管疾病的风险增加，且更容易患上一些恶性肿瘤。

虽然人和小鼠的体型、智力差异巨大，但性别都取决于2条性染色——X和Y染色体。科学家常常认为，在胎盘动物（如人或小鼠）和有袋动物中，XY型是一套稳定的性别决定系统，能一直遗传下去。但是近些年来，一些研究发现人类的Y染色体正在逐渐退化，400万年后可能会完全消失。

没有Y染色体的鼠

所以男性会跟着Y染色体一起消失吗？去年一项发布于《美国科学院院刊》（PNAS）的研究可以提供一些答案。研究人员发现2类特殊的啮齿动物中均没有Y染色体——自然也缺失了位于Y染色体上、决定雄性性别的基因SRY。不过，这些种群中依然有雄性。生活在奄美大岛的奄美刺鼠（Tokudaia osimensis）就是其中的一员，这个物种中的雄性和雌性都只有一条X染色体，性染色体均为XO（这里的O代表没有）。

为了找到雄性能独立于Y染色体存在的原因，他们详细检测了奄美刺鼠的基因组，发现在雄性的常染色体基因Sox9中多了一些特定的重复序列。Sox9是哺乳动物中的一个十分重要的基因，在胚胎发育早期、被SRY表达的蛋白质激活后，会大量表达，促进睾丸的形成。而在奄美刺鼠中，Sox9中出现的这些重复序列和基因中的增强子十分相似，它们能增加基因的表达量。也就是说，虽然奄美刺鼠没有Y染色体和SRY来增强Sox9的表达，但增强子增多，也会促进Sox9的表达，也能促进睾丸的形成。

人体内绝大多数细胞都拥有的46条染色体，图片来源：维基百科

这似乎意味着就算没有Y染色体，雄性依然可以存在。不过很难说，这是否就是人类男性遥远的未来。虽然，男性还没有到彻底失去Y染色体的地步，但一些研究发现，男性个体正在因为衰老或吸烟丢失Y染色体，而这会带来严重的负面影响。

因吸烟失去Y染色体

上世纪60年代，科学家就发现在老年的男性体内，血液中的一些细胞会因为复制错误，丢失Y染色体。这种现象称为Y染色体的镶嵌型丢失（Mosaic loss of chromosome Y，mLOY）。且随着年龄增长，这种丢失会变得愈发严重：一个70岁的男性，血液细胞丢失Y染色体的比例为40%，到93岁时，这个数值会上升到57%。

而除了衰老之外，2014年一项发表于《科学》(Science)的研究证实，吸烟是男性Y染色体丢失的另一个重要因素。研究发现，吸烟男性血液细胞中Y染色体丢失的概率，是不吸烟者的3倍多，且Y染色体的丢失和吸烟时长、剂量都有关。不过如果吸烟者能戒烟，那么这种Y染色体丢失将不再继续。

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那Y染色体丢失具体会有什么影响呢？早期的一些研究显示，血液细胞丢失Y染色体后，并不会导致一些血液相关的癌症，但男性患多种疾病的风险都会增加，包括12种癌症和阿尔茨海默病，男性寿命会因此更短，更有可能在年轻时死亡。

此外，在一篇于去年7月发表在《科学》杂志的研究中，研究人员通过小鼠模型发现，当血液中的造血干细胞丢失Y染色体的情况越严重，小鼠的心脏越容易长出疤痕，且患致死性的心力衰竭和心血管功能障碍的风险会更高。而一些调查显示，类似的情况也出现在人类男性中。

“特别是在60岁之后，男性的死亡率会明显高于女性。看起来，就像他们在生物学上衰老得更快，”该研究的通讯作者、美国弗吉尼亚大学（University of Virginia）血管生物学中心主任Kenneth Walsh说，“由于这样的生存劣势，男性损失的生命年数是惊人的。这项新研究能为解释为什么男性寿命比女性短，提供一些线索。”

更恶性的肿瘤

不只是血细胞丢失Y染色体会对人体有害。近期，美国西达赛奈医疗中心的科学家在《自然》（Nature）上发表的一项研究发现，在膀胱癌患者中，10%~40%的人身上的肿瘤都会丢失Y染色体。这其实不意外，因为膀胱癌最主要的致病因素——吸烟和化学物质暴露，就有可能导致Y染色体上的甲基化水平升高或者丢失。但是，这些丢失Y染色体的肿瘤会更容易变成恶性肿瘤，也就是说更难治疗、致死性更高。

研究人员比较了200多个患同一种膀胱癌的患者，发现如果患者的肿瘤丢失了Y染色体，那么相比于没有丢失的患者，他们体内的肿瘤不仅会生长得更快，且手术切除后预后会更差。

如果患者的肿瘤丢失了Y染色体，他们的平均生存时间会变短。图片来源：论文

当肿瘤细胞丢失Y染色体之后，上面的基因会跟着丢失。研究人员发现一旦它们不再表达，免疫细胞对这些癌细胞的免疫能力会部分减弱，也就说T细胞更难杀死这些肿瘤了。此外，其中一些关键的基因——KDM5D和UTY能表达脱甲基酶，抑制和肿瘤发育、入侵等相关的基因的功能。当它们不再表达后，癌细胞会生长更快、更加恶性，且更容易实现免疫逃逸。

这些肿瘤十分聪明，它们不仅仅会逃走，还会创造一个免疫抑制的微环境，全面抑制抗肿瘤的免疫反应。首先，这些肿瘤会利用一些细胞因子，将免疫系统中的巨噬细胞化敌为友，来抑制免疫级联反应，阻止其周围的T细胞的成熟和发育出抗癌功能。此外，癌细胞还会促使进入肿瘤的、大量有杀伤力的T细胞进入耗竭状态，丧失抗肿瘤功能。

幸运的是，研究人员发现癌细胞主要会通过和T细胞上的大量免疫检测点分子结合，来抑制T细胞的功能。其中，进入耗竭状态的T细胞就会大量表达这类分子。而目前已有一些免疫检测点疗法，能够解决这种危机。科学家发现使用相关的疗法后，在丢失Y染色体的肿瘤周围，一部分进入耗竭状态的T细胞会再次转化，重新恢复杀伤肿瘤的能力。

研究人员推测，对于肿瘤来说，丢失Y染色体或许是一种较好的生存策略。它们能更快地生长，且更好地逃避免疫反应。而免疫检测点疗法对这类肿瘤的效果，或还值得更深入的研究。